Gastroenterológia 13.02.2020

Sklerotizujúca cholangitída a nešpecifické črevné zápaly u detí


Sklerotizujúca cholangitída a nešpecifické črevné zápaly u detí

MUDr. Iveta Čierna, PhD
Detská klinika LF UK a NÚDCH, Bratislava

ÚVOD

Sklerotizujúca cholangitída je chronické, progresívne cholestatické zápalové ochorenie, ktoré postihuje intra a/alebo extrahepatálne žlčovody, vedie k fibróze žlčových ciest a pečene. Diagnóza je založená na vizualizácii biliárnych lézií neinvazívnymi vyšetrovacími metódami. V minulosti sa myslelo, že diagnóza je pre detský vek zriedkavá, v poslednom období je však potvrdená zvýšená incidencia ochorenia aj v detskom veku. Ochorenie má progresívny charakter, do 10 rokov od stanovenia diagnózy sa u 50% detí vyvinú komplikácie, 30% vyžaduje transplantáciu pečene. Veľmi častá je asociácia sklerotizujúcej cholangitídy s nešpecifickými črevnými zápalmi (inflammatory bowel disease, IBD). Cholangiokarcinóm je v detskom veku zriedkavou komplikáciou, vykytuje sa asi u 1% detí nad 15 rokov (3,6)

Označovaná je ako „primárna“ sklerotizujúca cholangitída (PSC), čo charakterizuje neznalosť etiológie ochorenia. Sklerotické zmeny žlčovodov v detskom veku sa môžu vyskytovať aj z iných dobre definovaných a známych príčin ako sú: biliárna atrézia, autozomálne recesívna neonatálna sklerotizujúca cholangitída, defekty v géne ABCB4 (MDR3), môže komplikovať aj iné ochorenia ako sú primárne alebo sekundárne imunodeficiencie, cystickú fibrózu, histyocytózu alebo kosáčikovú anémiu. V prípade neznámej etiológie je namieste používať termín primárna sklerotizujúca cholangitída. V detskom veku sa častejšie ako u dospelých vyskytuje vo forme overlap syndrómu v kombinácii s autoimunitnou hepatitídou (AIH). Pre tieto prípady sa používa názov autoimunitná sklerotizujúca cholangitída (ASC) (11).

ETIOLÓGIA

Patogénne mechanizmy PSC nie sú úplne známe, tento proces je pravdepodobne multifaktoriálny. Objavilo sa niekoľko hypotéz, ich štúdie by mohli objasniť patogénne mechanizmy a identifikovať potenciálne terapeutické ciele. PSC sa pravdepodobne vyskytuje u geneticky predisponovaných jedincov po expozícii environmentálnym spúšťačom, ktorý vyvoláva celý rad udalostí, ktoré zahŕňajú interakcie medzi vrodeným a adaptívnym imunitným systémom, čo nakoniec vedie k migrácii lymfocytov, poškodeniu cholangiocytov a progresívnej fibróze. Etiológia je teda komplexná, zahŕňa genetické aj environmentálne faktory. Boli identifikované viaceré abnormality v „črevnej a pečeňovej osi“ vrátane defektov v imunitnej regulácii, mechanizmoch hepatobiliárnej ochrany, metabolizme žlčových kyselín, v črevnom mikrobióme a črevnej permeabilite (4,6).

PSC + IBD

Tak ako u dospelých pacientov aj u detí je dobre známa asociácia ochorenia s nešpecifickými črevnými zápalmi. Až u 47-98% pacientov s PSC je súčasne aj IBD. Častejšia je asociácia s ulceróznou kolitídou (PSC-UC: 48-86%) ako s Crohnovou chorobou (PSC-CD:13%). Fenotyp PSC-IBD sa považuje za odlišný fenotyp od IBD bez súvislosti s PSC. V prípade PSC-UC býva prítomná pankolitída so šetrením rekta a backwash ileitída, priebeh býva mierny až stredne ťažký. U PSC-CD je častejšie postihnutie hrubého čreva, zriedkavejšia je penetrujúca a fistulujúca forma ochorenia. (3,7,8)

U detí s PSC-IBD je takmer polovičná pravdepodobnosť výskytu komplikácií pečene pri sledovaní v porovnaní s deťmi so samotnou PSC. Podobne, keď sa PSC vyskytuje súbežne s IBD, priebeh črevného ochorenia je spravidla miernejší ako u pacientov s IBD bez PSC. V súčasnosti nie je známe, prečo sa pri súčasnom výskyte obidvoch chorôb správajú miernejšie, ako keď sa vyskytujú jednotlivo. (8,12,16)

Priebeh PSC je nezávislý od aktivity črevného ochorenia. Imunosupresívna a biologická liečba, ktoré majú vplyv na IBD ev. autoimunitnú hepatitídu, nemajú prínos pre liečbu PSC.

U pacientov s PSC-IBD je zvýšené riziko kolorektálneho karcinómu. Odporučený je zvýšený dohľad a sledovanie, podľa ESPGHAN (Európskej spoločnosti pre pediatrickú gastroenterológiu, hepatológiu a výživu) endoskopické kontroly by mali byť v ročných, prípadne dvojročných intervaloch od stanovenia diagnózy PSC. Pravidelné kontroly je možné odložiť u detí v prepubertálnom veku, nakoľko do 12 rokov života je výskyt kolorektálneho karcinómu extrémne zriedkavý. (16)

Diagnóza PSC často predchádza diagnóze črevného ochorenia. Vzhľadom na vysokú asociáciu PSC s IBD je potrebné u pacienta vylúčiť nešpecifické zápalové ochorenie čreva a monitorovať ho z hľadiska možného vývoja IBD aj keď nemá ešte typické príznaky črevného ochorenia. Na monitorovanie vývoja IBD sa odporúča stanovenie fekálneho kalprotektínu a podľa toho následné endoskopické vyšetrenia (6)

V porovnaní s dospelou populáciou, detskí pacienti majú vyššiu incidenciu overlap syndrómu (7,6%-53,8%), súčasnej PSC a autoimunitnej hepatitídy (AIH) tzv. autoimunitnej sklerotizujúcej cholangitídy (ASC). (11)

VARIANTY SKLEROTIZUJÚCEJ CHOLANGITÍDY A DIAGNOSTIKA

Sklerotizujúca cholangitída podľa postihu môže mať rôzne varianty, ktoré majú svoj osobitý priebeh, diagnostiku, spôsob liečby a terapeutickú odpoveď. .

  • Klasická PSC

Je definovaná ako chronické cholestatické zápalové ochorenie pečene s vývojom striktúr intra a/alebo extrahepatálnych žlčovodov a progresívnou deštrukciou hepatobiliárneho stromu (obr. 1).

V laboratórnych parametroch je typický obraz cholestázy so zvýšenými enzýmami alkalickej fosfatázy (ALP) a gama-glutamyl-transferázy (GMT). Sérové aminotransferázy nemusia byť vždy zvýšené. U 30% pacientov sa môže vyskytnúť hypergamaglobulinémia, 40-50% pacientov má zvýšené IgM, pozitívne p-ANCA (perinukleárne antineutrofilové cytoplazmatické protilátky) má asi 30-80% pacientov. (3,4)

Na definitívne potvrdenie diagnózy je indikované MRCP vyšetrenie. Je neinvazívnou vyšetrovacou metódou s oveľa vyššou senzitivitou a špecificitou ako je ultrasonografia alebo CT. Zobrazí typické multifokálne zúženia a dilatácie intra a /alebo extrahepatálnych žlčových ciest. Pri klasickej PSC sa striktúry intrahepatálnych a extrahepatálnych žlčovodov zistia až u 87% pacientov, samostatné intrahepatálne u 11% a samostatné etrahepatálne striktúry iba u 2% pacientov. Popisované sú aj abnormality žlčníka a ductus cysticus u 41% pacientov, najmä u tých, ktorí majú extrahepatálne striktúry. Biopsia pečene nie je nutná na stanovenie diagnózy, iba v prípade podozrenia na autoimunitnú sklerotizujúcu cholangitídu (3,6,)

  • „Small duct“ PSC

Je variantom primárnej sklerotizujúcej cholangitídy s postihnutím žlčových kanálikov malých kalibrov. Má biochemické a histologické vlastnosti podobné klasickej PSC. Zobrazovacie vyšetrenia ako MRCP (MRI cholecystopankreatografia) nemusia odhaliť žiadne abnormality na žlčových cestách ako je to v prípade klasickej PSC. Silné podozrenie na small duct PSC je u pacientov s biochemickými príznakmi chronickej cholestázy, najmä u pacientov s IBD. Ak zobrazovacie vyšetrenia nepreukážu patologické zmeny na žlčovodoch je indikovaná biopsia pečene. (4, 8)

Nie je jasné, či small duct PSC predstavuje počiatočné štádium klasickej PSC s postihnutím žlčových ciest s väčším kalibrom, alebo je len miernym variantom PSC, či je samostatnou entitou choroby s etiológiou odlišnou od PSC veľkých žlčovodov. Súčasné štúdie poukazujú na lepšiu prognózu small duct PSC ako samotnej klasickej PSC. (14,15)

  • Autoimunitná sklerotizujúca cholangitída (ASC)

Autoimunitná sklerotizujúca cholangitída (ASC) je forma sklerotizujúcej cholangitídy so silnými autoimunitnými vlastnosťami, ktoré sa prekrývajú s autoimunitnými hepatitídami (AIH). U detí predstavuje väčšinu prípadov sklerotizujúcej cholangitídy. Je rovnako rozšírená ako AIH -1, výskyt je rovnaký u obidvoch pohlaví, polovica pacientov má súčasne nešpecifické zápalové ochorenie čreva.

Viaceré štúdie porovnaním klinických príznakov a výsledkov laboratórnych vyšetrení dospeli k názoru:

  • Bolesť brucha, strata hmotnosti a intermitentný ikterus sú častými príznakmi u ASC ale aj AIH-1
  • IBD má asi 45% detí s ASC a 20% detí má ASC s AIH
  • Prakticky všetci pacienti s ASC sú seropozitívny na ANA a/alebo ASMA protilátky
  • 90% detí s ASC má výrazne zvýšené hladiny IgG
  • Štandardné test funkcie pečene nepomáhajú pri rozlíšení medzi AIH a ASC
  • pANCA pozitivita je prítomná u 75% pacientov s ASC v porovnaní so 45% pacientov s AIH typu 1 a 10% pacientov s AIH typu 2

Takmer všetci pacienti s ASC majú serologické príznaky autoimunity a histologický nález podobný AIH-1. Diferenciálna diagnostika medzi AIH a ASC sa dosiahne iba pomocou zobrazovacieho vyšetrenia – MRI cholangiografie, ktorá poukáže na ochorenie žlčových ciest. Typické laboratórne markery cholestázy ako sú GMT a ALP sú v skorých štádiách ochorenia často vo fyziologických hodnotách, prípadne sú len mierne zvýšené. (11)

LIEČBA

Cieľom liečby sklerotizujúcej cholangitídy je pomalá alebo reverzná progresia ochorenia a menežment symptómov z nej vyplývajúcich. Prognóza a účinnosť liečby sú neisté. V liečbe sa uplatňujú farmakologické a endoskopické postupy. Terapeutický prístup závisí aj od charakteru ochorenia, či sa jedná o samostatnú PSC alebo ASC

V súčasnosti neexistuje žiadna liečba na spomalenie progresie ochorenia pečene alebo nástupu klinických komplikácií pri PSC. Je známe, že choroba má v hepatológii jednu z najväčších neuspokojených potrieb. Najčastejšie odporúčanou liečbou je kyselina ursodeoxycholová (UDCA) a perorálna vankomycínová terapia (OVT). Endoskopia hrá dôležitú úlohu pri paliatívnej starostlivosti. Endoskopická retrográdna cholangiopancreatografia (ERCP) je často potrebná na balónikové dialatácie alebo zavedenie stentu. Transplantácia pečene zostáva jedinou možnosťou pre pacientov s PSC s pokročilým ochorením. (6,11)

Kyselina ursodeoxycholová (UDCA)

Jedným z aspektov patogenézy je aj abnormálny metabolizmus žlčových kyselín. UDCA pôsobí modifikujúco na zloženie žlčových kyselín, znižuje podiel endogénnych hydrofóbnych a zvyšuje podiel netoxických hydrofilných žlčových kyselín. UDCA má aj choleretický, taktiež cytoprotektívny a imunomodulačný účinok. Pacienti s PSC sú heterogénny a nie všetci reagujú na liečbu. Pravdepodobne existuje niekoľko faktorov ako je štádium ochorenia, genotypové a fenotypové rozdiely, špecifické zmeny v črevnom mikrobióme alebo zložení žlčových kyselín. Postačujúca dávka na liečbu by mala byť 15mg/kg/deň (11,15)

Perorálna vankomycínová terapia (OVT)

Na patogenéze PSC sa podieľa aj črevný mikrobióm. Interakcia medzi imunitou hostiteľa a dysbiózou je však stále neobjasnená. Je známe, že pacienti s PSC majú zníženú bakteriálnu diverzitu a profil mikrobiómu, ktorý sa líši od zdravých kontrol a od pacientov s izolovaným IBD. Z tohto dôvodu sa venuje pozornosť aj terapeutickej možnosti ovplyvnenia mikrobiómu antimikrobiálnou liečbou, ktorá by mohla ovplyvniť priebeh PSC. (5, 6)

Vankomycín účinkuje proti grampozitívnym baktériám, pri perorálnom podaní má minimálnu systémovú absorpciu a môže fungovať ako imunomodulátor. Ukázalo sa, že použitie OVT u detí s PSC zvyšuje hladiny beta transformujúceho rastového faktora a počet periférnych T-regulačných buniek. Najčastejšie je OVT vyhradená pre vybraných pacientov s trvalo zvýšenými biochemickými markermi, ktorí zlyhala liečba UDCA. V niektorých centrách sa však OVT používa ako primárna terapia prakticky u všetkých nových pacientov s PSC bez ohľadu na biochemické markery. Dve randomizované pilotné štúdie u dospelých preukázali účinnosť pri znižovaní sérových markerov cholestázy nad 12 týždňov u pacientov, ktorí dostávali 125 mg alebo 250 mg štyrikrát denne . Pediatrické údaje sú obmedzené, v dvoch štúdiach na malom počte pacientov bol vankomycín podávaný v dávke 50mg/kg /deň (maximum 1500mg denne) rozdelený do troch dávok. (1,6)

Imunosupresívna liečba

Imunosupresívne a biologické lieky, nezávisle od ich účinku na sprievodnú IBD, nepreukázali prínos pre PSC. Pediatrické štúdie zamerané na efektivitu imunosupresív u PSC sú obmedzené, ale tiež preukazujú nedostatočnú účinnosť.

V prípade ASC, kde okrem postihnutia žlčovodov je aj autoimunitná hepatitída, parenchýmový zápal pečene reaguje na imunosupresívnu liečbu, ale ochorenie žlčových ciest by mohlo napriek tomu napredovať. Azatioprin a prednizón v prospektívnej štúdii u detí s ASC nedokázali zastaviť progresiu choroby žlčovodov. Samostatné údaje naznačujú, že pacienti s PSC-IBD môžu byť menej tolerantní k azatioprínu s vyššou mierou nepriaznivých hepatobiliárnych alebo pankreatických reakcií . Retrospektívne údaje ukazujú, že infliximab nie je nápomocný pri PSC u detí s PSC-IBD. Pacienti s PSC a ASC majú podobné dlhodobé prežitie aj napriek tomu, že väčšina z nich dostávala systémovú imunosupresiu (6)

Endoskopické metódy

ERCP (endoskopická retrográdna cholecystopankreatografia) je hlavným nástrojom na dilatáciu stenóz a riešenie biliárnej obštrukcie. Pediatrickí ako aj dospelí pacienti ktorí podstupujú ERCP pri PSC, majú podstatne väčšie riziko bakteriálnej cholangitídy ako bežná populácia. Profylaxia antibiotikami chinolónmi alebo cefalosporínmi na zabránenie cholangitídy po ERCP je odporúčaná aj keď je založená na nízkej kvalite dôkazov (6,9)

Transplantácia pečene

Je jedinou liečbou PSC, ktorá progredovala do cirhózy s ochorením pečene v konečnom štádiu. Výsledky po transplantácii sú porovnateľné s inými príčinami zlyhania pečene u detí s prežívaním > 90% po 5 rokoch. Recidíva ochorenia po transplantácii je vysoká najmä u pacientov s ASC (11)

MONITOROVANIE PACIENTA

V súčasnosti neexistujú žiadne laboratórne, rádiografické alebo histologické markery, ktoré by vedeli spoľahlivo predpovedať riziko progresie pečeňového ochorenia. U pacienta po stanovení diagnózy je potrebné sledovať vývoj ochorenia pečene a žlčových ciest.

  • V rámci odpovede na liečbu je dôležité sledovanie biochemických markerov ako je GMT a ALP. Pre detskú populáciu má väčší význam monitorovanie GMT, ktoré koreluje s aktivitou ochorenia. Čím väčšie je zníženie GMT, tým je lepšia celková prognóza, pričom za najlepšiu odpoveď sa považuje zníženie o >75%. Optimálny efekt liečby sa pozoruje v rozmedzí 8-12 týždňov od zahájenia liečby. Pomocným vyšetrením na monitorovanie priebehu ochorenia môže byť aj MRI cholangiografia (MRCP), ktorá sa opakuje o 1-2 roky. Na monitorovanie elastografiou pri pediatrických ochoreniach pečene nie je dostatok informácií, ak pacient reaguje na konkrétnu liečbu sa parametre meraní zlepšia ale časové rozpätie sledovania efektu liečby nie je súčasne známe. (2,6)
  • Pre silnú asociáciu PSC/ASC s IBD je u pacientov aj bez klinických príznakov potrebné myslieť na vývoj IBD. Vhodným skríningovým testom je stanovenie fekálneho kalprotektínu, pri zvýšenej koncentrácii fekálneho kalprotektínu je indikovaná kolonoskopia. (6,16)
  • U pacientov s PSC-IBD je zvýšené riziko kolorektálneho karcinómu. Do 12 rokov je výskyt kolorektálneho karcinómu u detí extrémne zriedkavý. Po 12 roku života je potrebné zvážiť pravidelné kolonoskopie v ročných alebo dvojročných intervaloch.(16)
  • U pacientov s PSC je závažnou komplikáciou cholangiokarcinóm. Vyskytuje sa u menej ako 1% detí nad 15 rokov života. Typické príznaky sú spôsobené obštrukciou žlčových ciest, vrátane zhoršenia ikteru a pruritu. Je nutné myslieť na malígny proces aj v prípade nevysvetliteľného poklesu hmotnosti a chronických bolestí brucha u dieťaťa s PSC aj v prípade absencie ikteru. U dospelých pacientov sa odporúča každých 6-12 mesiacov vyšetriť pečeň ultrasonograficky a stanoviť onkomarker CA 19-9. Tieto odporúčania sa dajú primerane uplatniť aj u detí starších ako 15 rokov. (6,10)

POUŽITÁ LITERATÚRA:

  1. Abarbanel, D., N., Seki, S., M., Davies, Y., Marlen, N. et al.: Immunomodulatory effect of vancomycin on Treg in pediatric inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis. J.Clin. Immunol., 2013, 33, 397-406
  2. Deneau, M., R., Mack, C., Abdou, R., Amin, M., Amir, A. et al.: Gamma Glutamyltransferase Reduction In Associated With Favorable Outcomes Pediatric Primary Sclerosing Cholangitis. Hepatol Commun., 2018, 2(11), 1369-1378
  3. Deneau, M.R., El-Matary, W., Valentino, P., L., Abdou, R. et al.: The natural history of primary sclerosing cholangitis in 781 children: A multicenter, international collaboration. Hepatology, 2017, 66(2), 518-527
  4. Eaton, J.E., Talwalkar, J.A., Lazaridis, K.N., Gores, J., Lindor, K.D.: Pathogenesis of Primary Sclerosing Cholangitis and Advances in Diagnosis an Management. Gastroenterology. 2013, 145(3), 521-536
  5. Kummen, M., Holm, K., Anmarkrud, J., A., Nygard, S., et al.: The gut microbial profile in patients with primary sclerosing cholangitis is distinct from patients with ulcerative colitis without biliary disease and healthy controls. Gut. 2017, 66(4), 611-619.
  6. Laborda, T.J., Jensen, M.K., Kavan, M., Deneau, M.: Treatment of primary sclerosing cholangitis in children. World J. Hepatol., 2019, 11(1), 19-36
  7. Lascurain, L., Jensen, M., K., Guthery, S., L., Holmen, J., Deneau, M.: Inflammatory Bowel Disease Phenotype in Pediatric Primary Sclerosing Cholangitis. Inflamm. Bowel Dis., 2016, 22(1), 146-150
  8. Lee, W., S., Karthik, S., V., Ong., S.Y., Ong, Ch., CHiou, F.K.: Characteristics and outcome of primary sclerosing cholangitis associated with inflammatory bowel disease in Asian children. PEDN, 2019, 60 (4), 396-404
  9. Lindor, K., D., Kowdley, K., V., Harrison, M.E.: ACG Clinical Guideline: primary Sclerosing Cholangitis. Am.J. Gastroenterol., 2015, 110(5), 649-659
  10. Liu, R., Cox, K., Guthery, S.L., Book, L. et al.: Cholangiocarcinoma and high-grade dysplasia in young patients with primary sclerosing cholangitis. Dig.Dis.Sci, 2014, 59(9), 2320-2324
  11. Mieli-Vergani, G., Vergani, D., Baumann, U., Czubkowski, P. et al.: Diagnosis and Management of Pediatric Autoimmune Liver Disease: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. JPGN, 2018, 66(2), 345-360
  12. Shiau, H., Ihekweazu, F., D., Amin, M., Fofanova, T., et al.: Unique Inflammatory Bowel Disease Phenotype of Pediatric Sclerosing Cholangitis: A Single-Center Study. JPGN, 2017, 65(4), 404-409
  13. Sirpal, S., Chandok, N.: Primary sclerosing cholangitis: diagnostic and management challenges. Clin. Exp. Gastroenterol., 2017, 22(1), 146-150
  14. Sundaram, S., Jearth, V.: Primary Sclerosing Cholangitis: A Clinical Update. EMJ, 2019, 4 (3), 101-110
  15. Tabiban, J.H., Lindor, K.D.: Ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: If withdrawal is bad, then administration is good (right?) . hepatology, 2014, 60 (785-788)
  16. Turner, D., Ruemmele, F., M., Orlanski-Meyer, E., Griffiths, A., M. et al.: Management of Pediatric Ulcerative Colitis, Part 1.: Ambulatory care – An Evidence-based Guideline From European Crohnś and Colitis Organisation and European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. JPGN, 2018, 67, 257-291

Príloha: Obr. 1

17 ročná pacientka s PSC-UC (zdroj: fotodokumentácia autora)

PSC: primárna sklerotizujúca cholangitída

UC: ulcerózna kolitída

Článok objednaný spoločnosťou Merck Sharp & Dohme, s.r.o.



Späť



SK-NON-00112
Dátum vypracovania: november 2019