Reumatológia 29.05.2019

Novinky v diagnotike a liečbe Stillovej choroby so začiatkom v dospelosti


Michaele Záriková1, Ivana Jochmanová1

1I. interná klinika LF UPJŠ a UNLP, Košice, Trieda SNP 1, 04011, Košice, Slovensko

E-mail: m.zarikova@gmail.com ; ivana.jochmanova@upjs.sk

Článok objednaný spoločnosťou Merck Sharp & Dohme, s.r.o.

Abstrakt

Stillova choroba so začiatkom v dospelosti (AOSD, Adult-onset Still’s disease) je zriedkavé systémové zápalové ochorenie neznámej etiológie. Typicky je ochorenie charakterizované vysokými horúčkami, bolesťami kĺbov alebo artritídou, prchavým kožným makulo- papulóznym exantémom lososovej farby, výraznou leukocytózou s neutrofíliou a vysokými hladinami ferritínu. V súčasnosti neexistuje jednoznačný laboratórny marker potvrdzujúci diagnózu AOSD, a preto je možné toto ochorenie diagnostikovať až po rozsiahlej diferenciálnej diagnostike zahŕňajúcej ochorenia prejavujúce sa podobnými klinickými a laboratórnymi nálezmi. Liečba AOSD je tiež len empirická, vychádzajúca z prípadových štúdií a z liečebných postupov používaných pri terapii reumatoidnej artritídy alebo systémovej juvenilnej idiopatickej artritídy. Výskum v oblasti tohto ochorenia však napreduje a ponúka nám jednak nové diagnostické postupy a jednak nové, cielené liečebné modality.

Kľúčové slová: Stillova choroba so začiatkom v dospelosti, diagnostika, manažment, liečba, biologická liečba

Title in English: Update on Adult Onset Still’s Disease Diagnosis and Treatment Abstract

Adult-onset Still’s disease (AOSD) is rare systemic inflammatory disorder of unknown etiology. Typically, AOSD is characterized with high-spiking fevers, arthralgias or arthritis, evanescent maculo-papulous salmon-colored rash, significant leucocystosis with neutrophilia, and high ferritin levels. Currently, there is no a single laboratory marker to confirm AOSD diagnosis, meaning this disease can be diagnosed only after extensive work-up and differential diagnosis process, which excludes all disorders presenting with similar clinical and laboratory findings. Therapy of AOSD is mostly empirical and based on case reports and therapeutic approaches employed in the treatment of rheumatoid arthritis or systemic juvenile idiopathic arthritis. However, advances in understanding the pathophysiology of AOSD lead to identification of novel diagnostic and targeted therapeutic modalities.

Key words: Adult-onset Still’s disease, diagnostics, management, treatment, biological treatment

Úvod

Stillova choroba so začiatkom v dospelosti (AOSD, Adult-onset Still’s disease) je zriedkavé systémové zápalové ochorenie neznámej etiológie. Typicky je ochorenie charakterizované vysokými horúčkami, bolesťami kĺbov alebo artritídou, prchavým kožným makulo-papulóznym exantémom lososovej farby, výraznou leukocytózou s neutrofíliou a vysokými hladinami ferritínu [1-3].

AOSD patrí medzi zriedkavé ochorenia, prevalencia je odhadovaná na 1 – 6,77/100000 obyvateľov a celosvetová incidencia na 0, 16 – 0, 62/100000 obyvateľov nezávisle od etnicity [3]. Ochorenie postihuje častejšie mladých dospelých, veková distribúcia má dva vrcholy – medzi 15. – 25. a 35. – 45. rokom. Ženy bývajú postihnuté o niečo častejšie ako muži [4].

Patogenéza AOSD je len čiastočne preskúmaná. Trvalo aktívne ochorenie alebo ochorenie s prebiehajúce v početných relapsoch sú spojené s chronickou progredujúcou artritídou, chorobnosťou, mortalitou a častými komplikáciami, preto si manažment pacienta neraz vyžaduje agresívnu imunomodulačnú liečbu. Nejednoznačná prezentácia ochorenia a chýbanie diagnostických sérologických markerov sťažujú diagnostiku AOSD. V súčasnosti teda patrí AOSD stále k málo preskúmaným multisystémovým ochoreniam s neznámou etiológiou, problematickou diagnostikou a chýbajúcimi smernicami ohľadom manažmentu pacienta. V našej práci sa zaoberáme prehľadom súčasných poznatkov o AOSD a možnosťami jej diagnostiky a liečby.

Patogenéza AOSD

Etiológia AOSD je zatiaľ stále neznáma, za možné etiologické činitele sú pokladané vírusové infekcie, genetické faktory, dysregulácia apoptózy a dysregulácia imunitného systému, vrátane cytokínmi sprostredkovaného zápalu [2]. Všeobecne akceptovanou je teória, že neznámy environmentálny faktor pôsobiaci ako „druhý zásah“ by mohol u geneticky predisponovaných pacientov spúšťať patologický proces vedúci ku aktivácii abnormálnej zápalovej odpovede zodpovednej za rozvoj AOSD [5] (Obrázok 1).

Klinická prezentácia AOSD

Klinická manifestácia AOSD je zhrnutá v Tabuľke 1. Medzi hlavné klinické symptómy AOSD patrí tranzientná horúčka so vzostupmi nad 39°C, ktorá sa objavuje raz alebo dvakrát denne. Typický je vzostup teploty popoludní alebo v noci, často sa aj bez liečby vráti k normálnym hodnotám. Horúčka je zvyčajne prvým symptómom ochorenia a býva prítomná u viac ako 93 % pacientov [1, 2, 6, 7]. Podľa dostupných dát tvorí AOSD 3 – 20 % prípadov horúčky neznámeho pôvodu [1].

Artralgie s alebo bez synovitídy bývajú prítomné u 72 – 95 % pacientov. Artritída obyčajne postihuje zápästia, kolená a členky, môže byť mierna a dočasná, alebo progreduje do závažnejšej chronickej deštruktívnej symetrickej polyartritídy so vznikom karpálnej ankylózy. Častými sú aj myalgie, väčšinou generalizované a asociované s exacerbáciou horúčky [6, 7].

Charakteristický makulo-papulózny exantém lososovej farby, ktorý sa objavuje počas vzostupov horúčky a býva lokalizovaný prevažne na končatinách a trupe, býva prítomný u asi 62 – 77 % pacientov. U niektorých pacientov, väčšinou so závažným priebehom ochorenia, býva exantém prítomný aj niekoľko týždňov [5].

Hepatosplenomegália a lymfadenopatia (predovšetkým zväčšenie cervikálnych lymfatických uzlín) patria tiež medzi časté príznaky AOSD [5]. Hepatomegália a zvýšenie transamináz je obyčajne dôsledkom miernej cytolýzy, ale môže sa rozvinúť aj závažná cytolýza. Ojedinele boli popísané prípady pseudo-angiocholitídy, ikteru a akútnej hepatitídy vedúce k akútnemu zlyhaniu pečene [5].

Častým symptómom u pacientov s AOSD je bolesť hrdla a môže sa objaviť pred alebo spolu s ostatnými symptómami [3, 6, 7].

AOSD sa prejavuje aj mnohými ďalšími klinickými príznakmi, vrátane myalgií, sérozitídy, abdominálnej bolesti, zvýšenia reaktantov akútnej fázy, či hyperferritinémie (Tabuľka 1). Medzi menej zriedkavé klinické symptómy patria pľúcna hypertenzia, myokarditída, intestinálna pseudoobštrukcia, amyloidóza a ďalšie [3, 6, 7] (Tabuľka 1).

Diagnostika AOSD

Stanovenie diagnózy AOSD je náročné, keďže zatiaľ nie je známy žiadny typický marker ochorenia. Nevyhnutnosťou je preto dôkladná diferenciálna diagnostika zahŕňajúca okrem iného infekcie, autoimunitné ochorenia, systémové vaskulitídy, autozápalové ochorenia, reakcie na lieky a mnohé ďalšie [3] (Tabuľka 2).

Laboratórne nálezy

Laboratórne nálezy pri AOSD reflektujú nešpecifické systémové zápalové ochorenie. Zvyčajným laboratórnym nálezom pri AOSD je zvýšenie FW a CRP, neutrofilná leukocytóza, anémia a trombocytóza [8]. Neutrofilná leukocytóza býva prítomná u približne 80 % pacientov a umožňuje odlíšiť AOSD od iných typov horúčky neznámeho pôvodu [1, 5]. Častým nálezom (cca 60 %) býva aj mierne až stredne závažné zvýšenie transamináz [1, 5].

Býva prítomné zvýšenie sérového ferritínu, ktoré je výraznejšie ako pri iných autoimunitných, zápalových, infekčných, alebo neoplastických ochoreniach. Aj keď s nízkou špecificitou, päťnásobné zvýšenie sérového ferritínu výrazne podporuje diagnózu AOSD a považuje sa za užitočný marker aktivity ochorenia a rizika vzniku reHLH [5]. V prípade reHLH pri AOSD nachádzame pancytopéniu, zvýšenie transamináz a hypertriacylglycerolémiu [1, 5].

Jedným z ďalších nešpecifických markerov ochorenia je nízky glykozylovaný ferritín (< 20 %), ktorý býva u pacientov s AOSD signifikantne nižší ako u kontrol [1].

Histologické nálezy

Histopatologické vyšetrenie bioptických vzoriek tkanív môže podporiť diagnózu a odlíšiť AOSD od lymfómu a ďalších zápalových ochorení [1]. Najčastejším nálezom v tkanivách myokardu, pľúc, pečene a gastrointestinálneho traktu býva nešpecifický intersticiálny zápal. Pri AOSD komplikovanej fulminantnou hepatitídou je prítomná nekróza pečene. Biopsiu kostnej drene je vhodné urobiť na vylúčenie lymfómu alebo na potvrdenie hemofagocytózy (pri reHLH) [1, 7]. Pri AOSD je bežným nálezom „reaktívna zápalová kostná dreň“, vrátane granulocytovej hyperplázie a hypercelularity. V bioptických vzorkách lymfatických uzlín býva prítomná parakortikálna hyperplázia, vaskulárna proliferácia, roztrúsené B/T imunoblasty a reaktívny lymfocytový infiltrát [1].

Zobrazovacie vyšetrenia

Zobrazovacie vyšetrenia sa robia za účelom vylúčenia iných ochorení prejavujúcich sa podobne ako AOSD. Medzi základné vyšetrenia patria roentgen hrudníka a ultrasonografia brucha [5]. Pre doplnenie klinického obrazu je vhodné zrealizovať aj vyšetrenie počítačovou tomografiou (CT) a/alebo pozitrónovou emisnou tomografiou (PET), ktoré zvyčajne ukážu multiviscerálne postihnutie (napr. splenomegália, hepatomegália, sérozitída, postihnutie hlbokých lymfatických uzlín) a vylúčia neoplastický proces. PET/CT s 18F- fluorodeoxyglukózou môže podporiť diagnózu AOSD u pacientov s horúčkou neznámeho pôvodu: býva u nich prítomný hypermetabolizmus glukózy v lymfatických uzlinách a v žľazovom tkanive a vyšetrenie zároveň vylúči iné príčiny horúčky (infekcie, solídne tumory, vaskulitídu veľkých ciev) [7].

V rámci vyšetrenia kĺbového postihnutia sa štandardne robí rádiografické zobrazenie kĺbov. V skorých fázach alebo počas vzplanutia AOSD býva nález negatívny alebo sa zobrazuje opuch mäkkých tkanív, prípadne mierna periartikulárna demineralizácia postihnutých kĺbov [1]. Pri chronickom priebehu ochorenia sa neskôr môžu vyvinúť charakteristické zúženia kĺbových štrbín v interkarpálnych a karpometakarpálnych kĺboch. Tieto sú obyčajne bilaterále a u asi 25 % pacientov vedú k perikapitálnej ankylóze [1]. U pacientov s chronickým kĺbovým postihnutím sú častejšie kĺbové erózie [7]. V diagnostike kĺbového postihnutia, erózií a opuchov mäkkých tkanív sa v súčasnosti čoraz viac uplatňuje aj ultrasonografické vyšetrenie kĺbov.

Diagnostické kritériá

V súčasnosti existuje niekoľko setov diagnostických kritérií pre AOSD (Tabuľka 3). Všetky vychádzajú z retrospektívnych štúdií pacientov s týmto ochorením [6, 9, 10]. Z používaných diagnostických kritérií má najvyššiu senzitivitu Fautrelov set z roku 2002, ktorý vykazuje senzitivitu 80, 6 % a špecificitu 98, 5 % [6]. Yamaguchiho set vykazuje senzitivitu 78, 57 % a špecificitu 87, 14 % [1]. Tieto dva sety diagnostických kritérií patria medzi najčastejšie používané.

Liečba AOSD

Liečba AOSD je predovšetkým empirická a vychádza z prípadových štúdií a malých retrospektívnych klinických štúdií. Terapeutické stratégie sú zväčša odvodené od liečebných postupov pri reumatoidnej artritíde a sJIA/Stillovej chorobe. Cieľom liečby AOSD je čo najrýchlejšie dosiahnutie kompletnej klinickej a biologickej remisie [3]. U pacientov s predominantným kĺbovým postihnutím sa liečbou snažíme predísť progresii poškodenia kĺbov. Aj keď sa AOSD vo všeobecnosti považuje za benígne ochorenie s dobrou prognózou, môže sa náhle zmeniť na veľmi závažnú chorobu so život ohrozoujúcimi komplikáciami (reHLH, diseminovaná intravaskulárna koagulácia – DIC, myokarditída, syndróm akútnej respiračnej tiesne – ARDS, fulminantná hepatitída atď.). V takýchto prípadoch je nevyhnutné okamžite agresívne liečiť tieto komplikácie, pričom si ich manažment často vyžaduje intenzívnu starostlivosť [3].

Lieky prvej línie

Nesteroidné antiflogistiká (NSA)

Z viacerých štúdií vyplýva, že NSA nie sú vhodné na kontrolu symptómov u pacientov s AOSD [7]. Navyše je pomer rizika a benefitu pri užívaní NSA nepriaznivý, preto sa v súčasnosti NSA už nepovažujú za prvolíniovú liečbu AOSD. Používajú sa len ako podporná liečba počas diagnostického procesu, prípadne v počiatočných fázach ochorenia, ak sú kortikosteroidy alebo ochorenie modifikujúce lieky (DMARDs) nedostatočne účinné [1]. V takýchto prípadoch sa ako prvú voľbu odporúča použiť indometacín vo vysokých dávkach (150 – 250 mg/deň) [1, 9].

Kortikosteroidy

Podávanie systémovej kortikoterapie sa v súčasnosti stále považuje za prvú líniu liečby, predovšetkým pri akútnom vzplanutí ochorenia s cieľom potlačiť systémové prejavy ochorenia. Podávanie kortikosteroidov vedie ku kontrole ochorenia u asi 65 % pacientov [5]. Zvyčajná úvodná dávka sa pohybuje od 0, 5 do 1 mg/kg/deň. U pacientov so závažným viscerálnym postihnutím je možné dosiahnuť rýchlu odpoveď intravenóznym podaním vysokých dávok metylprednizolónu. Odpoveď na kortikoterapiu sa zvyčajne dostaví v priebehu niekoľkých hodín, prípadne niekoľkých dní, pričom pacienti liečení vysokými dávkami (> 40 mg, 0, 8 mg/kg) prednizónu dosahujú remisiu rýchlejšie a majú menej relapsov ako pacienti liečení nižšími dávkami [1]. Postupné znižovanie dávky je možné začať po 4 – 6 týždňoch. Problémom je, že až 42 – 45 % pacientov sa stane steroid-dependentými, čo ich ohrozuje vznikom závažných nežiadúcich účinkov kortikoterapie. Steroidná dependencia sa objavuje predovšetkým u pacientov so splenomegáliou, zvýšenou FW, nízkymi hladinami glykozylovaného ferritínu a nízkym vekom pri začiatku ochorenia. Preto je u takýchto pacientov vhodné čo najskoršie pridávanie steroidy šetriacej liečby [1].

Lieky druhej línie

Metotrexát (MTX)

Základným liekom používaným v druhej línii liečby AOSD je MTX, predovšetkým pre jeho steroidy šetriaci účinok [7]. Užívanie MTX v dávkach 7, 5 – 17, 5 mg týždenne viedlo k čiastočnej remisii u 88 % pacientov a 69 % pacientov dosiahlo úplnú remisiu. 39 % vďaka MTX mohlo celkom vysadiť kortikosteroidy [5]. MTX účinkuje tak pri systémovom, ako aj chronickom artikulárnom postihnutí [1]. MTX je preto vhodné pridať do liečby v prípadoch, keď AOSD nie je dostatočne kontrolovaná kortikoidmi alebo v prípade vzniku kortikoidnej dependencie [1, 7]. Pečeňové abnormality nie sú kontraindikáciou užívania MTX, avšak pacientov je potrebné pravidelne monitorovať [1]. V prípade, že MTX nedokáže kontrolovať ochorenie, je možné zvážiť použitie iných DMARDs [5].

Ostatné DMARDs

Z retrospektívnych štúdií vyplýva, že rovnako efektívny ako MTX by v liečbe AOSD mohol byť aj cyklosporín A, avšak pre zlú znášanlivosť by sa mal použiť len v prípadoch závažných komplikácií pri zlyhaní intravenóznych kortikoidov [1].

Podľa niekoľkých štúdií dobrý efekt v liečbe miernych foriem AOSD má aj hydroxychlorochín, ale štandardne sa v liečbe nepoužíva. 4 – 43 % pacientov s AOSD dostane počas trvania ochorenia invtravenózne imunoglobulíny (IVIG) [5] Dáta ohľadom použitia IVIG v liečbe AOSD sú však stále nedostatočné. Zatiaľ nie sú dostupné informácie o ich kortikoidy šetriacom účinku ani o ovplyvnení priebehu ochorenia, aj keď sa zdá, že priebeh ochorenia výrazne neovplyvňujú [1]. Použitie IVIG je prínosné v prípade život ohrozujúcich komplikácií a na kontrolu ochorenia počas tehotenstva [11].

Liečba refraktérnej AOSD

Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na liečbu kortikosteroidmi a DMARDs majú pravdepodobne refraktérnu formu AOSD [4], hoci zatiaľ definícia refraktérnej AOSD chýba. U týchto pacientov je potrebné zvážiť liečbu biologickými preparátmi. Meta-analýzy observačných štúdií zameraných na biologickú liečbu AOSD ukazujú, že tieto preparáty sú schopné indukovať klinickú odpoveď a kompletnú remisiu u veľkého percenta pacientov s AOSD [5, 12]. V kontexte biologickej liečby môžeme pacientov rozdeliť na dve skupiny: pacientov so systémovým ochorením a pacientov s prevažujúcim kĺbovým postihnutím [13]. Pacienti so systémovou AOSD, u ktorých sa ochorenie manifestuje zvýšenými hladinami CRP a transamináz, môžu benefitovať z liečby antagonistami IL-1 alebo IL-6. U pacientov s reumatickou formou AOSD s prevažujúcim postihnutím kĺbov je pozorovaná lepšia odpoveď na inhibítory TNF alebo IL-6 antagonisty [13]. Použitie biologickej liečby v manažmente pacientov AOSD sa ukazuje ako veľmi prínosné, keďže je spojené so snížením počtu relapsov a signifikantným steroidy šetriacim efektom [4, 5, 12, 13].

IL-1 antagonisty

V súčasnosti sú dostupné tri IL-1 antagonisty: rekombinantný antagonista IL-1 receptora (IL-1Ra, anakinra), humánna monoklonálna prtilátka proti IL-1β (canakinumab) a solubilný IL-1 fúzny proteín (rilonacept) [5].

Anakinra sa používa pri liečbe periodických syndrómov asociovaných s kryopyrínom a ďalších autoinflamtórnych ochorení. Účinnosť anakinry pri liečbe AOSD svedčí pre dôležitú úlohu IL-1β v patogenéze AOSD [1]. Nevýhodou je potreba dennej aplikácie subkutánnych injekcií. Pri dobrej kontrole ochorenia je však možné postupne znižovať dávky predlžovaním aplikačného intervalu [5]. Pri nedostatočnej odpovedi na liečbu anakinrou je vhodné zvážiť podávanie rilonaceptu alebo canakinumabu. Obidva preparáty majú dlhší polčas a môžu byť aplikované raz do týždňa a raz za osem týždňov [14].

IL-6 antagonisty

Značné zvýšenie IL-6 u pacientov s aktívnou AOSD predurčuje IL-6 ako vhodný terapeutický cieľ pri liečbe refraktérnej AOSD. Niekoľko prípadových štúdií ukázalo sľubné výsledky pri podávaní tocilizumabu – humanizovanej protilátky proti receptoru IL-6 – pacientom s AOSD nereagujúcou na liečbu glukokortikoidmi, DMARDs, TNF inhibítormi, či cyklosporínom [1]. Tocilizumab prináša benefit hlavne pacientom s „reumatickým“ typom AOSD (s prevažujúcim postihnutím kĺbov), avšak dobre účinkuje aj na sprievodné systémové symptómy. Navyše umožňuje výrazné zníženie dávok kortikoidov a klinický účinok tocilizumabu môže pretrvávať až šesť mesiacov po ukončení liečby [1, 5].

TNF-inhibítory

Inhibítory TNF, konkrétne etanercept (rekombinantná forma ľudského fúzneho proteínu TNF receptora), infliximab (chimérická monoklonála protilátka viažuca sa na solubilný TNFα a blokujúca jeho interakciu s bunkovými receptormi) a adalimumab, sa spočiatku používali pri liečbe refraktérnej AOSD [5], v súčasnosti je ich podávanie indikované predovšetkým u pacientov s chronickým polyartikulárnym postihnutím [13]. Aj keď neboli publikované práce porovnávajúce účinnosť jednotlivých TNF inhibítorov, infliximab sa zdá byť o niečo účinnejší ako etanercept. Nevýhodou je, že účinnosť liečby týmito preparátmi postupne klesá a zmena jedného preparátu na iný býva užitočná len asi v 50 % prípadov [1]. IL-18 antagonisty

Ďalším z cytokínov zohrávajúcich úlohu v patogenéze AOSD je IL-18 a viaceré štúdie dokumentujú jeho vysoké koncentrácie u pacientov s aktívnym ochorením [1, 5, 15]. Nedávno prebehla klinická štúdia (clinicaltrial.gov, NCT02398435) zameriavajúca sa na bezpečnosť a účinnosť tadekinigu alfa u pacientov s aktívnou AOSD. Štúdia preukázala dobrý bezpečnostný profil lieku a dobrú skorú klinickú odpoveď na túto liečbu u 50 % liečených pacientov [16]. Uvedený preparát sa preto možno stane ďalšou z terapeutických možností pri liečbe AOSD.

Inhibítory janus kináz (JAK)

Niekoľko súčasných vedeckých prác poukázalo na možnosť využitia inhibítorov JAK v manažmente zápalových ochorení. Jeden z týchto inhibítorov, ruxolitinib, ktorý selektívne blokuje JAK1 a JAK2, sa ukázal byť účinný pri manažmente reHLH na zvieracom modeli. Podávanie ruxolitinibu viedlo k zlepšeniu prežívania spolu so zlepšením periférnej cytopénie, redukciou pro-zápalových molekúl a so znížením infiltrujúcich pro-zápalových makrofágov.

Keďže reHLH patrí medzi najčastejšie komplikácie AOSD, inhibítory JAK by sa mohli stať súčasťou terapeutických stratégií v liečbe AOSD [5].

Záver

AOSD je zriedkavé systémové zápalové ochorenie, ktorého diagnostika a liečba aj v súčasnosti predstavuje výzvu. Aj napriek neznámej patogenéze ochorenia je jasné, že kľúčovú úlohu pri jeho vzniku zohrávajú prozápalové cytokíny, predovšetkým IL-1β, IL-6, IL-17, IL-18 a TNF, ako aj ferritín, ktorý udržiava pomyselný circulus viciosus ochorenia [5]. V súčasnosti sa terapeutické stratégie pri AOSD zameriavajú na ovplyvnenie zápalovej odpovede a prevenciu orgánového poškodenia a život ohrozujúcich komplikácií. Samozrejmosťou je snaha o znižovanie nežiadúcich účinkov liečby. V súčasnosti je liečba AOSD stále prevažne empirická, ale pribúdajúce poznatky o patogenéze umožňujú vývoj nových cielených liečebných modalít, ktoré by mali viesť k zlepšeniu manažmentu pacientov s AOSD.

Literatúra

  1. Gerfaud-Valentin, M., et al., Adult-onset Still's disease. Autoimmun Rev, 2014. 13(7): p. 708-22.
  2. Kadavath, S. and P. Efthimiou, Adult-onset Still's disease-pathogenesis, clinical manifestations, and new treatment options. Ann Med, 2015. 47(1): p. 6-14.
  3. Govoni, M., et al., How I treat patients with adult onset Still's disease in clinical practice. Autoimmun Rev, 2017. 16(10): p. 1016-1023.
  4. Castaneda, S., R. Blanco, and M.A. Gonzalez-Gay, Adult-onset Still's disease: Advances in the treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2016. 30(2): p. 222-238.
  5. Giacomelli, R., P. Ruscitti, and Y. Shoenfeld, A comprehensive review on adult onset Still's disease. J Autoimmun, 2018. 93: p. 24-36.
  6. Fautrel, B., et al., Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset still disease. Medicine (Baltimore), 2002. 81(3): p. 194-200.
  7. Gerfaud-Valentin, M., et al., Adult-onset still disease: manifestations, treatment, outcome, and prognostic factors in 57 patients. Medicine (Baltimore), 2014. 93(2): p. 91-9.
  8. Mitrovic, S. and B. Fautrel, New Markers for Adult-Onset Still's Disease. Joint Bone Spine, 2018. 85(3): p. 285-293.
  9. Cush, J.J., et al., Adult-onset Still's disease. Clinical course and outcome. Arthritis Rheum, 1987. 30(2): p. 186-94.
  10. Yamaguchi, M., et al., Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol, 1992. 19(3): p. 424-30.
  11. Gerfaud-Valentin, M., et al., Adult-onset Still's disease and pregnancy: about ten cases and review of the literature. Rheumatol Int, 2014. 34(6): p. 867-71.
  12. Ruscitti, P., et al., Biologic drugs in adult onset Still's disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Expert Rev Clin Immunol, 2017. 13(11): p. 1089-1097.
  13. Maria, A.T., et al., Adult onset Still's disease (AOSD) in the era of biologic therapies: dichotomous view for cytokine and clinical expressions. Autoimmun Rev, 2014. 13(11): p. 1149-59.
  14. Junge, G., J. Mason, and E. Feist, Adult onset Still's disease-The evidence that anti- interleukin-1 treatment is effective and well-tolerated (a comprehensive literature review). Semin Arthritis Rheum, 2017. 47(2): p. 295-302.
  15. Colafrancesco, S., et al., IL-18 Serum Level in Adult Onset Still's Disease: A Marker of Disease Activity. Int J Inflam, 2012. 2012: p. 156890.
  16. Gabay, C., et al., Open-label, multicentre, dose-escalating phase II clinical trial on the safety and efficacy of tadekinig alfa (IL-18BP) in adult-onset Still's disease. Ann Rheum Dis, 2018. 77(6): p. 840-847.
  17. Jamilloux, Y., et al., Pathogenesis of adult-onset Still's disease: new insights from the juvenile counterpart. Immunol Res, 2015. 61(1-2): p. 53-62.

Tabuľky

Tabuľka 1 Klinické symptómy a laboratórne nálezy pri AOSD (Zdroj: [3, 5])

Tabuľka 2 Diferenciálna diagnostika AOSD (Zdroj: [1, 3])

Tabuľka 3 Diagnostické kritériá pre AOSD (Zdroj: [6, 9, 10])

Legenda k obrázkom

Obrázok 1 Súčasné ponímanie patogenézy AOSD. Environmentálne signály (molekulové vzory asociované s patogénom – PAMP alebo molekulové vzory asociované s nebezpečenstvom – DAMP) aktivujú receptory nešpecifickej imunity (TLR, NLR), ktoré spustia aktiváciu a sekréciu zápalových cytokínov (napr. IL-1β, IL-18, IL-6). Následne sa pripoja adaptívne odpovede Th1 a Th17. IL-1β a IL-18 vedú k aktivácii a sekrécii IL-8, IL-6, TNFα a IL-17, ktoré sú zodpovedné za klinické prejavy pozorované u pacientov s AOSD. NK bunky majú pri AOSD deficientné cytotoxické funkcie. NK sprostredkovaná produkcia IFNγ je výsledkom stimulácie IL-18 a zvyšuje aktivitu makrofágov, čo vedie k reaktívnej hemofagocytickej lymfohistiocytóze (reHLH), ktorá je

život ohrozujúcou komplikáciou AOSD (Zdroj: [17]).

Skratky: AOSD – Stillova choroba so začiatkom v dospelosti, DAMPs - molekulové vzory asociované s nebezpečenstvom, IFNγ - interferón γ, IL – interleukin, NK - Natural Killer, prirodzení zabijaci (skupina T- lymfocytov), NLR - Nod-like receptor, PAMPs - molekulové vzory asociované s patogénom, reHLH - reaktívna hemofagocytická lymfohistiocytóza, Th - pomocné T lymfocyty, TLR - Toll-like receptor,



Späť



RHEU-1270628-0003
Dátum vypracovania: september 2018