Reumatológia 22.10.2020

Liečba reumatických ochorení a osteoporóza


Liečba reumatických ochorení a osteoporóza

MUDr. Soňa Tomková, PhD.

Interná klinika LF UPJŠ, Nemocnica Košice-Šaca

Abstrakt

U pacientov so zápalovým reumatickým ochorením sa často stretávame so sekundárnou osteoporózou, ako následkom systémového zápalu. Systémový zápal má za následok jednak generalizovanú, ale aj lokalizovanú osteoporózu v okolí kĺbov a erózie.

V súčasnosti sa na potlačenie zápalu pri reumatických ochoreniach používajú okrem konvenčných syntetických liekov (csDMARD) stále viac tzv. biologické lieky (bDMARD), najmä inhibítory cytokínov a najnovšie cielené syntetické (tsDMARD) lieky.

Tieto lieky znižujú systémový zápal ale majú určitý vplyv aj na generalizovaný a lokalizovaný úbytok kostného tkaniva, spomaľujú progresiu erózií. Niektoré dôkazy máme najmä u inhibítorov TNF, IL-6 a IL-1, inhibítorov JAK, agonistov CTLA4 a rituximabe. Ich účinky na kostný metabolizmus sú rôzne.

Na liečbu osteoporózy u reumatických pacientov v súčasnosti používame: bisfosfonáty, denosumab, parathormón (hPTH 1-34) a perspektívne by to mali byť: katepsín K, anti-sklerostínové protilátky.

Úvod

Reumatické choroby sú chronické zápalové autoimunitné ochorenia. Jednou z najčastejších mimokĺbových komplikácii je u pacientov s reumatoidnou artritídou sekundárna osteoporóza. Prejavuje sa ako lokalizovaná, až erózie v okolí kĺbov a systémová/generalizovaná osteoporóza a jej následky- zlomeniny. RR riziko zlomenín u pacientov s RA je 2,25 (95% CI 2,25–3,83) (1).

Zvýšené riziko osteoporózy je aj u pacientov s ankylozujúcou spondylitídou a psoriatickou artritídou, mechanizmus ich vzniku je pomerne komplikovaný dej (2,3).

Osteoimunológia je vznikajúca oblasť výskumu zameraná na vzťah medzi imunitnými procesmi a kostným metabolizmom. Termín "osteoimunológia" sa prvýkrát použil v roku 2000, keď Aaron a Choi poukázali na komunikáciu medzi imunitným a kostným systémom, pozorované najmä pri autoimunitných a iných zápalových ochoreniach. Tieto interakcie prebiehajú buď bunkovým kontaktom, alebo sekréciou imunitných regulačných mediátorov (cytokíny a chemokíny) imunitnými bunkami, ktoré sú riadené osou RANKL-RANK-OPG. Táto signalizácia slúžila ako základný kameň osteoimunologického výskumu (4).

Lokalizovaná osteoporóza a erózie v okolí kĺbov

Chronický zápal kĺbov s dlhotrvajúcim zápalom synovie a jej hyperplázie vedie k strate chrupavky, až k poškodeniu okolitej kosti, vytvoreniu subchondrálnych cýst, sklerózy a erózií kosti. Mechanizmus vedie cez T bunky v synovii- IL-1, IL-6 a IL-17- RANKL – OPG. Väzba RANKL na RANK receptor na nezrelom osteoklaste vytvorí zrelé osteoklasty, ktoré stimulujú niektoré ďalšie signálne dráhy, ako Wnt / ß-katenínu, dickkopf-1 (DKK-1), ktoré inhibujú dozrievanie osteoblastov (5).

Teda interakcia medzi imunitným a skeletálnym systémom vedie k zvýšenej osteoklastogenéze a zníženej osteogenéze, ktorej výsledkom je úbytok kostnej hmoty.

Systémová - generalizovaná osteoporóza

Riziko zlomenín a celkovo prevalencia generalizovanej osteoporózy je u RA vysoké. Etiológia je kombinovaná: účinok kortikoidov, znížená fyzická aktivita a chronický systémový zápal (6).

Účinok glukokortikoidov je kontroverzný, na jednej strane spôsobuje úbytok celkovej kostnej hmoty, ale tým, že znižujú systémový zápal, môžu znižovať lokalizovaný úbytok kostnej hmoty. Mechanizmus účinku kortikoidov je kombinovaný, zvyšujú kostnú resorbciu a znižujú kostnú formáciu rôznymi patomechanickými cestami (7).

Systémový zápal cez prozápalové cytokíny, faktor stimulujúci kolónie makrofágov (M-CSF) a tumorový nekrotický faktor alfa (TNF-a) stimulujú cestu RANK /RANKL /OPG a TNF-a sú silným induktorom DKK-1 (7b).

Kostné erózie a generalizovaná osteoporóza sú pravdepodobne výsledkom rovnakého patofyziologického mechanizmu (aktivácia osteoklastov).

Vplyv antireumatík na kostnú hmotu.

Konvenčné syntetické csDMARD, kam patria hydroxychlorochín, sulfasalazín (SSZ), metotrexát (MTX) a leflunomid boli sledované v niekoľkých menších štúdiách. Napríklad účinok hydroxychlorochínu na kostný obrat u RA, u pacientov pred a po liečbe 3-6 mesiacov, hladina p-CTx, markera kostnej resorpcie sa po 3 mesiacoch nelíšila od základnej hodnoty; avšak po 6 mesiacoch bola významne znížená (8).

Prierezová štúdia hodnotila účinky SSZ na BMD chrbtice a bedrového kĺbu u pacientov s RA a porovnávali sa s účinkami ostatných csDMARD (MTX, cyklosporín A, chlórochín, zlato, penicilamín...), kde pri SSZ došlo k významnému vzostupu BMD v oblasti trochantera, u ostatných liekov nedošlo k tejto zmene (9).

Ďalšia štúdia u pacientov s RA pri liečbe MTX (15 mg / týždeň) alebo leflunomidom (20 mg / deň) počas 2,5 roka, nezistila žiadne zmeny v periartikulárnej BMD merané pomocou digitálnej röntgenovej rádiogramometrie, ani zmeny erózií (10).

MTX je najčastejší csDMARD používaný na liečbu RA, často sa však používa vo veľmi vysokých dávkach aj na liečbu malignít najmä u detí, a boli hlásené správy o jeho účinku na zníženie kostnej denzity (11).

Ale vo veľkej metaanalýze o účinku MTX na kostnú hmotu u RA jedincov sa zistilo, že nedošlo k žiadnym zmenám v BMD bedrového kĺbu ani lumbálnej chrbtice pri dlhodobých nízkych dávkach MTX (12).

V inej štúdii sa zistil u pacientov na MTX významne nižší marker kostnej resorbcie (NTX v moči) po 6 mes, marker kostnej formácie (ALP) nevykazoval žiadnu zmenu (13).

Retrospektívna štúdia pacientov s RA liečených MTX alebo SSZ nezistili žiadne významné rozdiely v BMD chrbtice alebo bedrového kĺbu (14). Nebolo dokázané ani zvýšené riziko zlomenín pri liečbe MTX počas 4 rokov (15).

Biologické bDMARD. Zavedenie biologík v liečbe reumatických ochorení znemená významný vplyv na zníženie redukcie zápalu a s tým súvisiacu stratu kostného tkaniva. Inhibítory TNF-a boli prvé biologické DMARD, ktoré sa použili pri liečbe RA a zostávajú najčastejšie používanými v klinickej praxi. V súčasnosti existuje päť antagonistov TNF-a schválených pre liečbu RA: infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab a golimumab.

Bolo publikovaných množstvo prác, ktoré dokázali pri ich užívaní zníženie kostnej resorpcie a zvýšenie kostnej formácie - kostnými markermi, zvýšenie alebo udržanie celkovej kostnej denzity na základe denzitometrie, či zníženie lokalizovanej osteoporózy a erózií (16 -19).

Metaanalýza 28 štúdií publikovaných v r. 2003-2015 s uvedenou problematikou dospela k záveru, že biologická liečba reumatických ochorení je asociovaná so znížením kostnej straty, štúdie s anti TNF preparátmi poukazujú na zastavenie alebo zvýšenie BMD chrbtice aj bedrového kĺbu a zlepšujú profil kostných markerov. Len 3 štúdie s anti TNF preparátmi analyzujú aj vplyv na zlomeniny, resp. znížené riziko zlomenín. IL-6 inhibítory znižujú lokalizovaný kostný úbytok na rukách, zníženie markerov resorpcie. Publikovaných bolo len pár štúdií s rituximabom a abataceptom, s pozitívnym dôkazom na zníženie kostnej resorpcie za pomoci kostných markerov. Potrebné sú ďalšie sledovania na zníženie rizika zlomenín (20).

Pozitívny vplyv inhibície TNFa na progresiu úbytku kostného tkaniva zabezpečuje niekoľko mechanizmov: zníženie zápalovej aktivity, zlepšenie mobility pacienta, utlmenie aktivity osteoklastov (RANKL), zvýšenie aktivity osteoblastov (DKK-1) a redukcia dávky kortikoidov (21).

Inhibítory interleukínu-6 (IL-6) inhibujú aktivitu osteoklastov, ktoré môže časom ovplyvniť lokálnu a generalizovanú kostnú hmotu u RA subjektov.

Štúdia OPTION analyzovala účinky tocilizumabu na markery kostného obratu, zistila významný pokles CTX-1, markeru kostnej resorpcie a zvýšenie P1NP markeru kostnej formácie (22). Podobné výsledky boli zistené aj v ďalších štúdiách, či už dôkaz na kostné markery, alebo aj vplyv na kostnú denzitu (denzita po dvoch rokoch bez zmeny) (23-25). Zdá sa, že tocilizumab znižuje zvýšený kostný obrat pozorovaný pri zápalovej artritíde, zatiaľ nie sú údaje o sarilumabe.

Cielené syntetické tsDMARD - inhibítorov JAK (Janus Kinaza)

V súčasnosti prebiehajú klinické štúdie s cieľom zistiť účinky tofacitinibu na lokalizovaný aj systémový úbytok kostnej hmoty u pacientov s reumatickým ochorením. Jedna nedávna štúdia hodnotila účinky tofacitinibu na kostné tkanivo u potkanov s indukovanou artritídou. Liečba tofacitinibom nezabránila zápalom indukovanej strate kortikálnej kosti, ale štruktúra a pevnosť trabekulárnej kosti, meraná nanoindentáciou, bola v porovnaní s placebovými kontrolami rovnaká (26).

Záver

Osteoporóza a zvýšené riziko zlomenín sú všeobecne pozorovanými komorbiditami pri chronických zápalových reumatických ochoreniach. Existujú stále lepšie znalosti o imunologicko - zápalových procesoch v patofyziológii reumatických ochorení a súvislosťou medzi systémovým zápalom a úbytkom kostného tkaniva prostredníctvom kostných buniek, T a B buniek, prozápalových cytokínov ( TNF-a, IL1, IL6, IL17, IL23, kostimulačné molekuly, signálne dráhy vrátane oboch RANKL / RANK / OPG a Wnt signálnej cesty)- čo je vlastne komplexná osteoimunologická sieť.

Je teda predpoklad, že silná protizápalová aktivita biologických liekov, okrem účinnej liečby základného ochorenia, zníži aj riziko OP a zlomenín u týchto pacientov. Mnohé práce potvrdzujú priaznivý účinok na BMD a / alebo markery kostného obratu, najmä štúdie s inhibítormi TNF.

Avšak, či tieto lieky dokážu pozitívne ovplyvniť aj riziko zlomenín, zatiaľ sú dostupné údaje nedostatočné.

Literatúra

1. Xue AL et al, (2017) Bone fracture risk in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Medicine 96:e6983

2. Davey-Ranasinghe N, Deodhar A (2013) Osteoporosis and vertebral fractures in ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol 25:509–516,

3. Paine A, Ritchlin C (2018) Altered bone remodeling in psoriatic disease: new insights and future directions. Calcif Tissue Int 1–16

4. Aaron et al, European Journal of Orthodontics, Volume 35, Issue 2, 1 April 2013, 175– 182, https://doi.org/10.1093/ejo/cjs002

5. Geusens P (2012) The role of RANK ligand/osteoprotegerin in rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis 4:225–233

6. Confavreux CB, Chapurlat RD (2011) Systemic bone effects of biologic therapies in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis.Osteoporos Int 22:1023–1036

7. Engvall IL, et al, (2013) Low-dose prednisolone in early rheumatoid arthritis inhibits collagen type I degradation by matrix metalloproteinases as assessed by serum 1CTP: a possible mechanism for specific inhibition of radiological destruction. Rheumatology 52:733–742

7b. Zerbini CAF, et al, (2017) Biologic therapies and bone loss in rheumatoid arthritis. Osteoporos Int 28:429–446

8. Both T, et al, (2018) Hydroxychloroquine affects bone resorption both in vitro and in vivo. J Cell Physiol 233:1424–1433

9. Tengstrand B, Hafstrom I (2002) Bone mineral density in menwith rheumatoid arthritis is associated with erosive disease and sulfasalazine treatment but not with sex hormones. J Rheumatol 29:2299–2305

10. Pfeil A, et al, (2009) Effects of leflunomide and methotrexate in rheumatoid arthritis detected by digital X-ray radiogrammetry and computer-aided joint space analysis. Rheumatol Int 29:287–295

11. Kaste SC, et al,(2001) Bone mineral decrements in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: frequency of occurrence and risk factors for their development.Leukemia 15:728–73

12. di Munno O, et al, (2004) Effect of low dose methotrexate on bone density in women with rheumatoid arthritis: results from a multicenter cross-sectional study. J Rheumatol 31:1305–1309

13. Torikai E, et al, (2006) The effect of methotrexate on bone metabolism markers in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 16:350–354

14. Rexhepi S,et al, (2016) The impact of low-dose disease-modifying anti-rheumatics drugs (DMARDs) on bone mineral density of premenopausal women in early rheumatoid arthritis. Med Arch 70:101–103

15. Arai K,et al, (2006) Risk factors for vertebral fracture in menopausal or postmenopausal Japanese women with rheumatoid arthritis: a cross-sectional and longitudinal study. J Bone Mineral Metab 24:118–124

16. Saidenberg-Kermanac’h N, et al, (2004) TNF-alpha antibodies and osteoprotegerin decrease systemic bone loss associated with inflammation through distinct mechanisms in collagen-induced arthritis. Bone 35:1200–1207 ,

17. Korczowska I, et al, (2013) Influence of infliximab on cytokines network and markers of bone remodeling in rheumatoid arthritis patients. Yonsei Med J 54:183–188

18. Lange U, et al, (2005) Increase in bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-alpha antibody: a prospective open-label pilot study. Rheumatology 44:1546–154

19. Krieckert CL et al, Changes in BMD during long-term treatment with adalimumab in RA patient, 2013, Rheumatology(Oxford) 52:547-553

20.Zerbini C.a.F et al, Biologic therapies and bone loss in rheumatoid arthritis, Osteopororis Int (2017) 28:429-446

21. Dubrovsky AM et al, Ccalcified Tissue International (2018) 102:607–618

https://doi.org/10.1007/s00223-018-0401-9,

22. Garnero P, et al, (2010) Rapid and sustained improvement in bone and cartilage turnover markers with the anti-interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients with an inadequate

response to methotrexate: results from a substudy of the multicenter double-blind, placebo-controlled trial of tocilizumab in

inadequate responders to methotrexate alone. Arthritis Rheum 62:33–43

23. Karsdal MA, et al, (2012) IL-6 receptor inhibition positively modulates bone balance in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to anti-tumor necrosis factor therapy: biochemical marker analysis of bone metabolism in the

tocilizumab RADIATE study (NCT00106522). Semin Arthritis Rheum 42:131–139

24.. Briott K, et al, (2015) The effect of tocilizumab on bone mineral density, serum levels of Dickkopf-1 and bone remodeling markers in patients with rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 82(2):109–115

25. Chen YM, et al, (2017) Tocilizumab potentially prevents bone loss in patients with anticitrullinated protein antibody-positive rheumatoid arthritis.PLoS ONE 12:e0188454

26. Vidal B, et al, (2017) Effects of tofacitinib in early arthritis-induced bone loss in an adjuvant-induced arthritis rat model. Rheumatology

Článok bol objednaný spoločnosťou Merck Sharp & Dohme, s.r.o.



Späť



SK-NON-00210
Dátum vypracovania: október 2020