Reumatológia 01.02.2019

Hodnotenie klinickej aktivity reumatoidnej artritídy


Doc. MUDr. Emőke Šteňová, PhD. Reumatologická ambulancia

I. interná klinika LF UK a UNB Mickiewiczova 13

813 69 Bratislava e.stenova@hotmail.com

Článok je objednaný spoločnosťou Merck Sharp & Dohme, s.r.o.

Úvod

Reumatoidná artritída (RA) je chronické systémové zápalové ochorenie s heterogénnym klinickým obrazom postihujúce prevažne kĺby, vedúce k závažnej deštruktívnej artritíde s výrazným funkčným obmedzením. Prevalencia ochorenia je približne 1% s najvyšším výskytom vo veku 35-50 rokov. Trikrát častejšie postihuje ženy ako mužov. V etiopatogenéze ochorenia sa predpokladá účasť genetických (prítomnosť HLA-DR4), enviromentálnych (fajčenie), hormonálnych (vyšší výskyt u žien, miernejší priebeh v gravidite), imunologických (bunková a cytokínová aktivita) a infekčných faktorov (Epstein- Barrovej vírus, periodontálna infekcia Porphyromonas gingivalis).

Typickým klinickým obrazom RA je perzistujúcasymetrická artritída drobných kĺbov rúk sprevádzaná rannou stuhnutosťou kĺbov v trvaní minimálne 1 hodinu. Kĺb je spontánne aj palpačne bolestivý, opuchnutý (začervenanie nie je typické pre RA) s funkčným deficitom. Najčastejšie sú postihnuté proximálne interfalangeálne (PIP) kĺby, zápästia, lakte, kolená, metatarzofalangeálne kĺby , avšak afekcia ktoréhokoľvek synoviálneho kĺbu môže byť prejavom aj prvomanifestácie. V niektorých prípadoch sa prejaví ochorenie ako burzitída alebo tendosynovitída. Chronický zápal vedie k trvalému poškodeniu kĺbu, kostí a šliach s následnými deformitami (deformita labutej šije, gombíkovej dierky, ulnárna deviácia, atď.). Deštrukčné zmeny krčnej chrbtice spôsobujú instabilitu (atlantoaxiálna dislokácia) a kompresiu miechy s neurologickými prejavmi. Asi tretina pacientov udáva aj celkové príznaky, napr. celková slabosť, chudnutie, nechutenstvo, subfebrility. Súčasťou klinického obrazu sú aj extraartikulárne prejavy: lymfadenopatia, polyserozitída, fibróza pľúc, episkleritída, reumatoidné uzly, Raynaudov syndróm, neuropatia, sekundárna amyloidóza, atď. Sprievodným príznakom ochorenia je veľmi často depresívny syndróm.

Manažment pacienta s reumatoidnou artritídou

Diagnostika RA je založená na komplexnom hodnotení klinického obrazu, laboratórnych parametrov a výsledkov zobrazovacích metód. Nevyhnutnou súčasťou manažmentu pacienta je aj identifikácia nepriaznivých prognostických faktorov a stanovenie zápalovej aktivity ochorenia (Tab.1.). Tieto informácie sú prínosné tak pri počiatočnom rozhodovaní o liečbe (či zvolíme agresívnejší spôsob alebo terapiu s miernejším a pomalším nástupom účinku) ako aj pri sledovaní vývoja choroby s event. zmenou liečby v prípade kumulácie viacerých zlých prognostických faktorov alebo pri pretrvávaní vysokej zápalovej aktivity. Kompletná alebo parciálna kontrola RA je nevyhnutná na prevenciu poškodenia kĺbov a komplikácií vyplývajúcich z možných komorbidít. Sledovanie pacienta musí byť dôsledné, s častými kontrolami podľa aktivity ochorenia s kvantifikáciou zápalovej aktivity. Vývojom biologických DMARD je nastolenie remisie alebo aspoň nízkej aktivity dosiahnuteľným cieľom u veľkého počtu pacientov.

Meranie aktivity RA je ovplyvnené rôznymi faktormi vrátane rozmanitej klinickej manifestácie a ťažko predvídateľného priebehu ochorenia, čo vyžaduje použitie kompozitných indexov hodnotiacich viaceré parametre. Ukazovatele používané na určenie zápalovej aktivity obsahujú informácie, ktoré citlivo odrážajú zmenu aktivity RA a majú aj prediktívnu hodnotu z prognostického hľadiska. Napriek tomu, že v súčasnosti máme k dispozícii viaceré skórovacie systémy na určenie aktivity ochorenia, žiadny z nich nie je definovaný na úrovni „zlatého štandardu“ pre ich nedostatky. EULAR odporúča na určenie aktivity RA v klinických štúdiách kompozitný index DAS28 založený na hodnotení 28 kĺbov a ACR20 kritériá na hodnotenie odpovede na liečbu. Určenie kritérií remisie RA je zásadnou otázkou pre optimalizáciu výsledkov liečby. V r. 2011 EULAR a ACR určili Booleanove kritériá a použitie niektorých kompozitných indexov (SDAI, DAS28) na hodnotenie remisie v klinických štúdiách aj v bežnej klinickej praxi na základe výstupov analýz so zameraním aj na rádiografickú progresiu (1). V klinickej praxi na kontrolu priebehu a aktivity ochorenia sa najviac používajú kompozitné indexy DAS28, SDAI a CDAI (Tab. 2.). Tieto indexy sú kalkulované na základe klinických a/alebo aj laboratórnych parametrov: počet opuchnutých kĺbov (swollen joints- SJ), bolestivých kĺbov (tender joints- TJ), sedimentácia erytrocytov (FW), C- reaktívny proteín (CRP), hodnotenie celkového stavu pacientom na vizuálnej analógovej škále (VAŠ) (patient global health - PtGH), hodnotenie aktivity ochorenia pacientom (patient global disease activity – PtGA), hodnotenie aktivity ochorenia vyšetrujúcim (evaluator disease activity-EGA).

DAS28 (Disease Activity Score 28)

DAS28 je základným ukazovateľom aktivity RA, ktorá sa používa aj v kruhu slovenských reumatológov. Odvodený bol z pôvodného DAS, ktorý bol kalkulovaný z nasledovných parametrov: Ritchieho artikulárny index (0-78), opuchnuté kĺby (0-44), FW, PtGH. Súčasťou indexu DAS28 je hodnotenie bolestivosti a opuchu na 28 kĺboch (Obr.1.), hodnota FW alebo CRP a globálne hodnotenie choroby pacientom na vizuálnej analógovej škále (od 0 po 100). Po dosadení jednotlivých parametrov do vzorca ((DAS 28= 0,56* √(TJ28) + 0,28* √(SJ 28) + 0,7 *ln (FW/CRP) + 0,014*GH, pričom „TJ“ je počet bolestivých kĺbov, „SJ“ je počet opuchnutých kĺbov, „FW“ sedimentácia erytrocytov, „GH“ globálne hodnotenie choroby pacientom na vizuálnej 100 mm analógovej škále, dostupné na www. rheumatology.com) dostaneme číslo vyjadrujúce aktivitu ochorenia. Terapeutickú odpoveď následne možno vyhodnotiť na základe zmeny DAS28 (Tab.3.). Zlepšenie DAS28 skóre počas liečby hodnotíme podľa EULAR kritérií a výsledná hodnota nižšia ako 2,6 svedčí pre remisiu choroby (Tab. 4.).

Limitácie použitia DAS28

DAS28 nie je validovaný na hodnotenie aktivity RA u jednotlivca v klinickej praxi, ale na hodnotenie veľkej skupiny pacientov napr. hodnotenie v klinických štúdiách. DAS28 < 2,6 nepredikuje neskoré následky tak presne ako DAS < 2.0 alebo SDAI < 3.3.

V tomto kompozitnom indexe TJ majú vyššiu váhu ako SJ, aj keď TJ predikuje RTG zmeny menej presne ako SJ. DAS28 udáva vyššiu váhu pre bolestivé kĺby napriek faktu, že pre lekára v klinickej praxi je dôležitejšie počet opuchnutých kĺbov tak v diagnostike ako aj pri rozhodovaní o liečebnom postupe.

O nedostatočnej presnosti tohto indexu svedčí aj to, že aj pacienti s počtom 3-6 aktívnych kĺbov (TJ/SJ) môžu dosiahnuť skóre na úrovni remisie. Pri hodnotení indexov SDAI a CDAI napr. nie je možné dosiahnuť remisiu s počtom klinicky aktívnych kĺbov viac ako 2. Z tohto dôvodu boli navrhnuté nové kritériá remisie s hodnotami DAS28-CRP < 1,9 a DAS28-ESR <2,2 (2), ktoré však tiež nadhodnocujú počet pacientov s dosiahnutou remisiou, nakoľko cca u 15% pacientov s prehodnotenými kritériami DAS28 v remisii pretrváva klinická artritída viacerých kĺbov (3).

Nevýhodou DAS28 je aj nedostatočné hodnotenie artritídy kĺbov dolných končatín, čo pri liečbe šitej na mieru môže viesť ku zaradeniu pacienta do kategórie ochorenia s nízkou aktivitou alebo remisiou. Odhaduje sa, že približne 10% pacientov má len postihnutie členkov alebo drobných kĺbov rúk. Na druhej strane postihnutie týchto kĺbov generuje vo všeobecnosti vyššie PGA, čo neumožňuje dosiahnutie remisie podľa DAS28 kritérií.

Vysoká váha komponentov reaktantov akútnej fázy (FW a CRP) môže výrazne skresliť skutočný stav hlavne u pacientov liečených liekmi priamo interferujúcimi s akútnou zápalovou odpoveďou, ako napr. inhibítory IL-6 alebo Janus kinázy. Ďalším skreslujúcim faktom môže byť veľká interindividuálna variabilita CRP u zdravých jedincov (42 – 76%), čo môžeme predpokladať aj u pacientov s RA, aj keď dáta zatiaľ nemáme k dispozícii (4,5). Biologická variabilita CRP môže spôsobiť signifikantné zmeny DAS28 s dôsledkami na klasifikáciu aktivity ochorenia a zásadným vplyvom na liečebný plán. Musíme si uvedomiť aj skutočnosť, že index bol validovaný pri referenčných hodnotách CRP s limitom pod 3mg/dl (je nutná korelácia s referenčnými hodnotami príslušného laboratória). Použitie vysokosenzitívneho CRP (hsCRP) pri hodnotení DAS28 sa nejaví ako nápomocná metodika na upresnenie aktivity RA (6). CRP je nešpecifickým ukazovateľom zápalu, podobne ako FW, avšak jeho nástup je rýchlejší po adekvátnom stimule. Nemôžeme zabúdať ani na fakt, že hodnoty CRP a FW môžu byť vyššie aj pri bežných stavoch, ako napr. obezita, hyperlipoproteinémia alebo v starobe – v týchto prípadoch je CRP menej ovplyvnený ako FW. Na hodnotu FW má vplyv aj pohlavie - je vyššia u ženskej populácii v porovnaní s mužmi. FW tvorí asi 15% DAS28, čo znamená v niektorých prípadoch (obézna žena vyššieho veku) jasnú prekážku v dosiahnutí skóre na úrovni remisie, aj keď klinická aktivita pre ňu svedčí. Podobne môžeme očakávať vyššie hodnoty TJ u žien, nakoľko disponujú vo všeobecnosti vyššou hustotu nociceptorov C-vlákien (7).

Sérová hladina CRP podobne ako FW koreluje s rádiografickou progresiou RA. Udáva sa, že hodnoty DAS28-CRP sú nižšie približne o 0,2 ako skóre DAS28-FW (8), preto pri kontrolnom hodnotení aktivity u daného jedinca by sa mal použiť rovnaký parameter ako pri predchádzajúcom vyšetrení.

SDAI (Simplified Disease Activity Index)

SDAI je kompozitný index obsahujúci klinickú informáciu ako aj laboratórnu humorálnu aktivitu, avšak bez náročnej kalkulácie na rozdiel od DAS28. Vypočítanie SDAI je jednoduché, realizované sčítaním hodnotených parametrov: počet opuchnutých a bolestivých kĺbov na základe hodnotenia 28 kĺbov, globálne hodnotenie choroby pacientom a lekárom na VAŠ (od 0 po 10cm), hodnota CRP (norma ≤ 10mg/dl). Zmeny SDAI kalkulované z výsledkov klinických štúdií definujúce zlepšenie o 50% (malá odpoveď), 60% (stredná odpoveď), 85% (dobrá odpoveď) korelujú s ACR kritériami odpovede na liečbu ACR20, ACR50, ACR70 (9). Prognostická hodnota SDAI pri predpovedi RTG progresie je veľmi vysoká. SDAI disponuje 90% senzitivitou a 86% špecificitou predikcie správneho rozhodnutia o zmene liečby DMARD (10). Hodnotenie aktivity RA pacientom aj lekárom predpokladá objektívnejší odhad stavu pacienta. Bolesť nie je súčasťou indexu, nakoľko je zakomponovaná v hodnote PtGA.

CDAI (Clinical Disease Activity Index)

CDAI je kompozitný index hodnotiaci aktivitu RA bez použitia reaktantov akútnej fázy zápalu (RAF). Tento ukazovateľ je založený na sumácii počtu opuchnutých a bolestivých kĺbov (hodnotenie podľa schémy 28 kĺbov) a hodnotení celkovej aktivity ochorenia lekárom a pacientom na VAŠ udané v centimetroch (0-10). Najväčšou výhodou tohto indexu je hodnotenie aktivity bez nutnosti použitia biochemických parametrov, čo umožňuje použitie ad hoc v rôznych podmienkach bez časovej limitácie ako aj na self-monitoring (11). Tento index je užitočný hlavne pri dôslednom sledovaní pacienta s mesačnými kontrolami a hodnotením CDAI, čo umožňuje rýchly terapeutický zásah v prípade zvýšenej aktivity bez navyšovania nákladov, nakoľko nevyžaduje laboratórne vyšetrenie (12). Zlepšenie CDAI o 50%, 70% a 85% sa definuje ako odpoveď „malá“, „stredná“ a „výborná“. Niektoré práce dokazujú validitu tohto indexu porovnateľnú s DAS28 a SDAI, dokonca svedčia pre nízky prínos RAF v hodnotení klinickej aktivity RA (13,14). Nedostatkom indexu je absencia hodnotenia kĺbov dolných končatín (okrem kolien) podobne ako u ostatných bežne používaných indexoch.

Záver

Kompozitné indexy sú nevyhnutnou súčasťou manažmentu pacienta s reumatoidnou artritídou. Sú nápomocné pri hodnotení aktivity ochorenia, odpovede na liečbu a rozhodovaní o začatí alebo zmene liečby. Výzvou pre budúcnosť je zostavenie indexu, ktorý by umožnil presnejšiu interpretáciu zápalovej aktivity RA. Súčasné možnosti anticytokínovej liečby ponúkajú pacientom výrazné zlepšenie stavu s potlačením zápalovej aktivity ochorenia. Stanovenie cieľov terapie však vyžaduje presnejšiu definíciu minimálnej zmeny aktivity choroby ako aj remisie, čo je nevyhnutné pre monitorovanie liečby a titráciu dávkovania hlavne v prípade finančnej náročnej anticytokínovej liečby.

Literatúra:

1. Felson DT et al. Smolen JS, Wells G, et al. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis. 2011;70(3):404– 13.

2. Fleischmann R et al. How much does Disease Activity Score in 28 joints ESR and CRP calculations underestimate disease activity compared with the Simplified Disease Activity Index? Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1132–7.

3. Schoels M et al. Evaluation of newly proposed remission cut-points for disease activity score in 28 joints (DAS28) in rheumatoid arthritis patients upon IL-6 pathway inhibition. Artgritis Res Ther, 2017 Jul 4;19(1):155.

4. Clark GH et al. Biological variation of acute phase proteins. Ann Clin Biochem 1993;30:373–6.

5. Macy EM et al. Variability in the measurement of C-reactive protein in healthy subjects: implications for reference intervals and epidemiological applications. Clin Chem 1997;43:52–8.

6. Hansen IM et al. No further gain can be achieved by calculating Disease Activity Score in 28 joints with high-sensitivity assay of C-reactive protein because of high intraindividual variability of C-reactive protein: A cross-sectional study and theoretical consideration. Medicine (Baltimore). 2017 Jan;96(1):e5781.

7. Unruh AM et al. Gender variations in clinical pain experience. Pain . 1996;65(2- 3):123-67.

8. van Riel PL et al. The Disease Activity Score (DAS) and the Disease Activity Score using 28 joint counts (DAS28) in the management of rheumatoid arthritis.Clin Exp Rheumatol. 2016 Sep-Oct;34(5 Suppl 101):S40-S44.

9. Aletaha D et al. Martinez-Avila J, Kvien TK, Smolen JS. Definition of treatment response in rheumatoid arthritis based on the simplified and the clinical disease activity index. Ann Rheum Dis. 2012;71(7):1190–1196.

10. Soubrier M et al.Which variables best predict change in rheumatoid arthritis therapy in daily clinical practice? J Rheumatol. 2006 Jul;33(7):1243-6.

11. Anderson JK et al. Measures of rheumatoid arthritis disease activity: Patient (PtGA) and Provider (PrGA) Global Assessment of Disease Activity, Disease Activity Score (DAS) and Disease Activity Score with 28-Joint Counts (DAS28), Simplified Disease Activity Index (SDAI), Clinical Disease Activity Index (CDAI), Patient Activity Score (PAS) and Patient Activity Score-II (PASII), Routine Assessment of Patient Index Data (RAPID), Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI) and Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index-5 (RADAI-5), Chronic Arthritis Systemic Index (CASI), Patient-Based Disease Activity Score With ESR (PDAS1) and Patient-Based Disease Activity Score without ESR (PDAS2), and Mean Overall Index for Rheumatoid Arthritis (MOI-RA). Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Nov;63 Suppl 11:S14-36.

12. Hodkinson B et al. Tight control of rheumatoid arthritis in a resource-constrained setting: a randomized controlled study comparing the clinical disease activity index and simplified disease activity index. Rheumatology (Oxford). 2015 Jun;54(6):1033-8.

13. Aletaha D et al. Acute phase reactants add little to composite disease activity indices for rheumatoid arthritis: validation of a clinical activity score. Arthritis Res Ther. 2005; 7(4): R796–R806.

14. Greenberg JD et al. Evaluation of composite measures of treatment response without acute-phase reactants in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun; 48(6): 686–690.

Tab. 1. Vybrané faktory nepriaznivej prognózy priebehu reumatoidnej artritídy

Perzistujúca polyartritída

Výrazné zníženie funkčného stavu (HAQ >2.00)

Vysoká aktivita RA (DAS > 7.2)

Pozitivita RF

Vysoké koncentrácie APCA a reaktantov akútnej fázy (CRP, SE)

Včasné erozívne zmeny

Ženské pohlavie

Zlyhanie viacerých DMARD

Extraartikulárne prejavy (vaskulitída, intersticiálna pneumopatia)

Prítomnosť HLA-DR *0401 a HLA-DR *0404

Fajčenie



Tab. 2. Vybrané kompozitné indexy na hodnotenie aktivity reumatoidnej artritídy

Hodnotené parametre

SDAI

CDAI

DAS28

Počet opuchnutých kĺbov

Sčítanie 0-28

Sčítanie 0-28

0-28 - √

Počet bolestivých kĺbov

Sčítanie 0-28

Sčítanie 0-28

0-28 - √

Reaktanty akútnej fázy zápalu

CRP (0,1-10mg/dl)

-

FW,CRP- log

Hodnotenie celkového stavu

pacientom

-

-

VAŠ (0-100mm)

Hodnotenie aktivity ochorenia

pacientom

VAŠ (0-10cm)

VAŠ(0-10cm)

-

Hodnotenie aktivity ochorenia

lekárom

-

VAŠ (0-10cm)

-



Tab. 3. Hodnotenie aktivity RA podľa vybraných indexov

Aktivita ochorenia

remisia

nízka

stredne vysoká

vysoká

DAS28

< 2,6

≤ 3,2

>3,2 ≤ 5,1

> 5,1

SDAI

≤3,3

≤11

>11 ≤ 26

> 26

CDAI

≤ 2,8

≤ 10

>10 ≤ 22

> 22



Tab. 4. EULAR kritériá terapeutickej odpovede podľa DAS28

Aktuálne DAS28

Zmena DAS28 - odpoveď

Zlepšenie ˃1,2

Zlepšenie 1,2-0,6

Zlepšenie≤0,6

DAS28 ≤3,2

dobrá

stredná

žiadna

DAS28 3,2-5,1

stredná

stredná

žiadna

DAS28 ˃5,1

stredná

žiadna

žiadna



Obr.1. Vizualizácia kĺbov hodnotených pri vypočítaní DAS28



Späť



RHEU-1270628-0000
Dátum vypracovania: september 2018