Gastroenterológia 29.05.2019

Fekálna mikrobiálna transplantácia


MUDr. Igor Šturdík, prof. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD.,
prof. MUDr. Juraj Payer, PhD., FRCP, MPH

V.interná klinika, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica Bratislava, Ružinovská 6, 826 06 Bratislava
E-mail: igor.sturdik@gmail.com

Članok sponzorovaný spoločnosťou Merck Sharp & Dohme, s.r.o.

Súhrn

Fekálna mikrobiálna transplantácia (FMT) je liečebnou metódou, pri ktorej sa prenesie črevná mikroflóra chorému jedincovi od zdravého darcu a tým sa obnoví normálne mikrobiálne zloženie čreva. V súčasnosti vzrastá záujem o FMT v rôznych odboroch, ale nejestvujú štandardné protokoly. Postupy pri realizácii FMT sa líšia vo viacerých aspektoch ako je výber darcu, príprava fekálnych materiálov, príprava príjemcu a spôsob aplikácie. FMT sa zdá byť najúspešnejšia v liečbe rekurentnej infekcie Clostridium difficile, randomizované kontrolované štúdie dokázali úspešnosť približne 90 %. Sľubné sú výsledky pre liečbu ulceróznej kolitídy, experimentálne sa FMT skúma aj v liečbe iných chorôb, pri ktorých je narušená črevná mikroflóra, ako sú napríklad kardiovaskulárne, autoimunitné a metabolické ochorenia. Nateraz je pri FMT veľa nezodpovedaných otázok a preto je nevyhnutný ďalší výskum v tejto oblasti.

Kľúčové slová: fekálna transplantácia, fekálna bakterioterapia, fekálna mikrobiálna terapia, črevná mikroflóra, Clostridium difficile, chronické zápalové ochorenia čriev

Úvod

Gastrointestinálny trakt obsahuje viac ako 1014 baktérií z viac ako 30 000 druhov. Počet baktérií u jedného človeka je 10-krát väčší ako je počet všetkých buniek v ľudskom tele. Črevná mikroflóra sa správa v ľudskom tele ako samostatný orgán a ovplyvňuje metabolizmus, výživu a imunitný systém hostiteľa. Tento vyrovnaný vzťah medzi hostiteľom a črevnou mikroflórou sa nazýva symbióza. Porušenie symbiózy môže viesť k rôznym chorobám ako sú infekcia Clostridium difficile (CDI), chronické zápalové ochorenia čriev (IBD), syndróm dráždivého čreva (IBS), autoimunitné choroby, alergie, kardiovaskulárne ochorenia a metabolické poruchy. Fekálna mikrobiálna transplantácia (FMT) je liečebná metóda, ktorej cieľom je napraviť narušenú symbiózu prenosom stolice od zdravých darcov chorým jedincom. Táto liečebná metóda bola využívaná už v starej Číne a v stredoveku, a po prvýkrát v modernom písomníctve bola FMT terapeuticky použitá v roku 1958 Eisemanom u pseudomembranóznej kolitídy [1]. Odvtedy bolo uverejnených viac ako 100 kazuistík ohľadom terapeutického využitia FMT pre rôzne ochorenia [2], avšak donedávna neexistovali kontrolované štúdie. Až v roku 2013 bola publikovaná prvá randomizovaná kontrolovaná klinická štúdia FMT u recidivujúcej CDI [3] a tak FMT vstúpila do éry medicíny založenej na dôkazoch. V súčasnosti rastie záujem o FMT v liečbe rôznych gastrointestinálnych, metabolických a kardiovaskulárnych chorôb.

Postup pri realizácii FMT

Výber donora

Donori - darcovia sú zvyčajne vybraní z radov príbuzných, manželov, priateľov alebo zdravých dobrovoľníkov (Tabuľka 1). Každý typ darcu má svoje výhody a nevýhody. Ak sú darcami príbuzní alebo manželia, riziko prenosu infekčných agens je nízke, pretože zdieľajú s príjemcom niektoré infekčné rizikové faktory. Zdraví dobrovoľníci môžu najvýznamnejšie zmeniť črevnú mikroflóru príjemcu, pretože nezdieľajú genetické alebo enviromentálne pozadie s príjemcom, a medzi zdravými dobrovoľníkmi sa flexibilnejšie vyberajú donori ako medzi príbuznými. Nie je jasné, či zdroj donora ovplyvňuje účinnosť FMT, ale vyššia miera úspešnosti v liečbe CDI bola hlásená u nepríbuzenských darcov (93 %) než u príbuzenských (84 %) [4]. Darcovia musia byť dôkladne vyšetrení, pretože najväčším rizikom FMT je prenos infekčných agensov. Od kandidátov na donorov by mala byť odobratá anamnéza o minulých aj súčasných chorobách, cestovateľská anamnéza za posledných 6 mesiacov, anamnéza o sexuálnom správaní a defekačných návykoch. Známa musí byť tiež rodinná anamnéza o autoimunitných, onkologických a metabolických chorobách. Kandidát na donora s anamnézou užívania antibiotík počas posledných 3 mesiacov by mal byť vylúčený. Ďalší krok v skríningu donorov zahŕňa vyšetrenie krvi a stolice na vylúčenie chorôb potenciálne prenosných stolicou. Z týchto dôvodov musí byť stolica darcov negatívna na prítomnosť bežných črevných patogénov (Yersinia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, enteropatogénne Escherichia coli, Helicobacter pylori, parazity a ich vajíčka) a negatívna sérológia z krvi na syfilis, hepatitídu A, B a C a HIV-1 a 2.

Príprava transplantačného materiálu

Na prípravu stolice pri FMT neexistuje štandardný protokol (Tabuľka 1). V doteraz publikovaných prácach autori pripravovali transplantačný materiál značne odlišnými spôsobmi, preto nasledovný popis prípravy je zovšeobecnením ich postupov. Stolica sa získa od darcu v deň transplantácie, pričom optimálne je použiť stolicu do 6 hodín po defekácii [5-10], maximálne do 24 hodín [6, 8]. Od 50 do 300 gramov stolice (v závislosti od publikovanej štúdie) [4] sa rozpustí v 200 až 500 mililitroch fyziologického roztoku [4, 11], vody [7, 12] alebo iného dilučného materiálu (mlieko, jogurt) [13, 14], homogenizuje a filtruje sa za účelom pretvorenia na tekutú kašu. Hamilton a kolektív dokázali, že pri terapii recidivujúcich CDI boli zmrazené bakteriálne prípravky zo stolice darcov rovnako účinné ako čerstvé prípravky [15]. Postup pri príprave transplantačného materiálu je rovnaký pri všetkých spôsoboch aplikácie transplantátu.

Spôsob aplikácie

Cesty podávania materiálu pri FMT sú cez nazogastrickú sondu, nazojejunálnu sondu, sprejovaním pomocou kolonoskopie alebo rektálne klystírom (Tabuľka 1). Existujú obmedzené dôkazy o tom, ktorý spôsob aplikácie je najúčinnejší. Pri liečbe CDI je FMT cez nazojejunálnu sondu rovnako účinná ako cez kolonoskopiu [4, 16]. Aplikácia stolice bude pravdepodobne závisieť od typu a anatomickej lokalizácie choroby, ale je nutné realizovať ďalšie štúdie, aby sa určil najlepší spôsob podávania pre každú indikáciu.

Príprava príjemcu

Ak sa fekálny materiál podáva sprejom pomocou kolonoskopie, príjemca podstúpi vyčistenie čriev ako pred klasickým kolonoskopickým vyšetrením. Takto sa vypláchnu existujúce baktérie a uľahčí sa mikroflóre darcu kolonizovať črevo príjemcu. Na udržanie fekálneho roztoku v čreve sa môže použiť medikament loperamid. Ak sa materiál podáva cez nazojejunálnu sondu, najskôr sa podávajú inhibítory protónovej pumpy, aby sa zvýšila pravdepodobnosť prežitia transplantovaných baktérií. V niektorých prípadoch sa pred transplantáciou podávali antibiotiká, najčastejšie vankomycín, aby sa potlačila črevná mikroflóra príjemcu [17]. Rovnako aj v tomto prípade sú nutné ďalšie štúdie, ktoré by nám zodpovedali otázky o optimálnom prípravnom režime príjemcu.

Nežiaduce účinky

Z hľadiska závažných nežiaducich účinkov je FMT bezpečná terapeutická metóda. V systematickom prehľade o FMT v rámci CDI bolo hlásených 2,5 % (8/317 prípadov) nežiaducich účinkov. U asi 15 % IBD pacientov, ktorí podstúpili FMT či už cestou nazojejunálnej sondy alebo sprejovaním kolonoskopicky, sa vyskytli vedľajšie účinky ako teplota, prechodná hnačka, kŕče v bruchu a zápcha. Teplota trvala niekoľko hodín až 2 dni od aplikácie FMT, u niektorých pacientov bola sprevádzaná triaškou a musel byť podaný paracetamol [18]. Prechodná zápalová odpoveď, ako je zvýšenie C reaktívneho proteínu a horúčka [17], a prechodná bakteriémia [19], boli pozorované u IBD pacientov zrejme z dôvodu narušenia integrity črevnej sliznice. Častejšie sa nežiaduce účinky vyskytujú, ak je FMT aplikovaná nazojejunálnou sondou. Potvrdzuje to aj štúdia o FMT u rekurentnej CDI, kde sa až u 94 % pacientov vyskytla v deň podania infúzneho roztoku prechodná hnačka a u 31 % kŕče v bruchu [3]. Naopak u pediatrických pacientov s UC, u ktorých bola FMT aplikovaná cestou rektálnych klyziem, neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce účinky [20]. Najviac obávaným nežiaducim účinkom je prenos infekčných patogénov. Doteraz bolo hlásených zopár prípadov, pri ktorých mohlo dôjsť k prenosu infekčných agensov cestou FMT [21], celkovo nastali len 3 úmrtia v súvislosti s realizáciou FMT. Z dlhodobého hľadiska je FMT bezpečná [22], hoci je stále nejasné ako implantácia odlišnej črevnej mikroflóry ovplyvňuje fyziológiu hostiteľa v dlhodobom rozsahu.

Záver

Vďaka novým poznatkom o etiopatogenéze chorôb súčasná medicína predpokladá, že u ľudí hrá črevná mikroflóra významnú úlohu pri fyziologických aj patologických stavoch. Bola jasne preukázaná účinnosť FMT v náprave dysbiózy črevnej mikroflóry pri rekurentnej CDI, veľmi sľubné sú výsledky u ulceróznej kolitídy. V súčasnosti tiež prebiehajú klinické štúdie ohľadom využitia FMT v indikáciách ako je metabolický syndróm, diabetes mellitus, nealkoholová steatohepatitída, autoimunitné a kardiovaskulárne ochorenia. Hoci FMT je nádejnou liečebnou metódou, zostáva mnoho nezodpovedaných otázok ohľadom vhodných indikácií, výberu pacientov a optimálnych protokolov prípravy a aplikácie fekálneho materiálu a preto je potrebný ďalší výskum.

Tabuľka 1

SÚHRN O FEKÁLNEJ MIKROBIÁLNEJ TERAPII

VÝBER DARCU

manželia, rodinní príbuzní, priatelia, zdraví dobrovoľníci

PRÍPRAVA STOLICE

čerstvá alebo konzervovaná
individuálna alebo poolovaná

PRÍPRAVA PRÍJEMCU

s alebo bez prípravy čreva

inhibítory protónovej pumpy

antibiotiká

SPÔSOB ADMINISTRÁCIE

nazogastrická sonda, nazojejunálna sonda, kolonoskopicky sprejom, rektálna klyzma

INDIKÁCIE

recidivujúca infekcia Clostridium difficile

SKÚMANÉ INDIKÁCIE

ulcerózna kolitída, Crohnova choroba

syndróm dráždivého čreva

diabetes mellitus

obezita, metabolický syndróm

kardiovaskulárne ochorenia

autoimunitné ochorenia - reumatoidná artritída, Sjögrenov syndróm, Hashimotova tyreoiditída, idiopatická trombocytopenická purpura

neuropsychiatrické ochorenia - Parkinsonova choroba, sclerosis multiplex, autizmus, chronický únavový syndróm

alergie



Použitá literatúra

[1] Eiseman B, Silen W, Bascom GS, Kauvar AJ. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery. 1958;44:854-9.

[2] Di Bella S, Drapeau C, García-Almodóvar E, Petrosillo N. Fecal microbiota transplantation: the state of the art. Infect Dis Rep. 2013;5:13.

[3] van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, et al. Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile. New England Journal of Medicine. 2013;368:407-15.

[4] Gough E, Shaikh H, Manges AR. Systematic Review of Intestinal Microbiota Transplantation (Fecal Bacteriotherapy) for Recurrent Clostridium difficile Infection. Clinical Infectious Diseases. 2011;53:994-1002.

[5] Aas J, Gessert CE, Bakken JS. Recurrent Clostridium difficile colitis: case series involving 18 patients treated with donor stool administered via a nasogastric tube. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2003;36:580-5.

[6] Bakken JS, Borody T, Brandt LJ, Brill JV, Demarco DC, Franzos MA, et al. Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2011;9:1044-9.

[7] Kelly CR, de Leon L, Jasutkar N. Fecal microbiota transplantation for relapsing Clostridium difficile infection in 26 patients: methodology and results. J Clin Gastroenterol. 2012;46:145-9.

[8] Landy J, Al-Hassi HO, McLaughlin SD, Walker AW, Ciclitira PJ, Nicholls RJ, et al. Review article: faecal transplantation therapy for gastrointestinal disease. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34:409-15.

[9] Mellow MH, Kanatzar A. Colonoscopic fecal bacteriotherapy in the treatment of recurrent Clostridium difficile infection--results and follow-up. The Journal of the Oklahoma State Medical Association. 2011;104:89-91.

[10] Rohlke F, Surawicz CM, Stollman N. Fecal flora reconstitution for recurrent Clostridium difficile infection: results and methodology. J Clin Gastroenterol. 2010;44:567-70.

[11] Borody TJ, Paramsothy S, Agrawal G. Fecal Microbiota Transplantation: Indications, Methods, Evidence, and Future Directions. Current Gastroenterology Reports. 2013;15.

[12] Satokari R, Fuentes S, Mattila E, Jalanka J, de Vos WM, Arkkila P. Fecal Transplantation Treatment of Antibiotic-Induced, Noninfectious Colitis and Long-Term Microbiota Follow-Up. Case Reports in Medicine. 2014;2014.

[13] Gustafsson A, Berstad A, Lund-Tonnesen S, Midtvedt T, Norin E. The effect of faecal enema on five microflora-associated characteristics in patients with antibiotic-associated diarrhoea. Scandinavian journal of gastroenterology. 1999;34:580-6.

[14] Gustafsson A, Lund-Tonnesen S, Berstad A, Midtvedt T, Norin E. Faecal short-chain fatty acids in patients with antibiotic-associated diarrhoea, before and after faecal enema treatment. Scandinavian journal of gastroenterology. 1998;33:721-7.

[15] Hamilton MJ, Weingarden AR, Sadowsky MJ, Khoruts A. Standardized Frozen Preparation for Transplantation of Fecal Microbiota for Recurrent Clostridium difficile Infection. Am J Gastroenterol. 2012;107:761-7.

[16] Anderson JL, Edney RJ, Whelan K. Systematic review: faecal microbiota transplantation in the management of inflammatory bowel disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2012;36:503-16.

[17] Angelberger S, Reinisch W, Makristathis A, Lichtenberger C, Dejaco C, Papay P, et al. Temporal Bacterial Community Dynamics Vary Among Ulcerative Colitis Patients After Fecal Microbiota Transplantation. Am J Gastroenterol. 2013;108:1620-30.

[18] Colman RJ, Rubin DT. Fecal microbiota transplantation as therapy for inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. Journal of Crohn's & colitis. 2014;8:1569-81.

[19] Quera R, Espinoza R, Estay C, Rivera D. Bacteremia as an adverse event of fecal microbiota transplantation in a patient with Crohn's disease and recurrent Clostridium difficile infection. Journal of Crohn's and Colitis. 2014;8:252-3.

[20] Kunde S, Pham A, Bonczyk S, Crumb T, Duba M, Conrad H, et al. Safety, Tolerability, and Clinical Response After Fecal Transplantation in Children and Young Adults With Ulcerative Colitis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2013;56:597-601.

[21] Schwartz M, Gluck M, Koon S. Norovirus gastroenteritis after fecal microbiota transplantation for treatment of Clostridium difficile infection despite asymptomatic donors and lack of sick contacts. Am J Gastroenterol. 2013;108:1367.

[22] Brandt LJ, Aroniadis OC, Mellow M, Kanatzar A, Kelly C, Park T, et al. Long-Term Follow-Up of Colonoscopic Fecal Microbiota Transplant for Recurrent Clostridium difficile Infection. Am J Gastroenterol. 2012;107:1079-87.



Späť



SK-MAB-00005
Dátum vypracovania: máj 2019